Ataxia de Friedreich

Descripción General

Definiciones

• Ataxia: movimientos anormales y descoordinados
• Ataxias hereditarias: grupo heterogéneo de afecciones hereditarias que tienen como síntoma cardinal la ataxia, generalmente secundaria a una lesión o disfunción del cerebelo
• Ataxia de Friedreich: trastorno autosómico recesivo caracterizado por degeneración espinocerebelosa

Genética y fisiopatología

• Una mutación en el gen FXN del cromosoma 9 da lugar a una expansión de la repetición de trinucleótidos de guanina-adenina-adenina (GAA).
  • Normalmente, la secuencia GAA dentro del gen FXN se repite entre 7–34 veces.
  • En la ataxia de Friedreich, la secuencia se repite aproximadamente entre 70–1 300 veces.
• Esta expansión de triple repetición provoca el silenciamiento del gen y reduce la producción de una proteína llamada frataxina al 5–35% de lo normal.
  • La frataxina es una proteína mitocondrial y una pieza clave en la producción de adenosín trifosfato (ATP).
  • La deficiencia de frataxina provoca daños celulares a través de diferentes mecanismos.
  • Las células más frecuentemente dañadas por la deficiencia de frataxina son las neuronas, las células del miocardio y las células beta del páncreas.
  • La principal patogénesis neuronal es la muerte de las neuronas distales a las proximales, conocida como «fenómeno de muerte axonal retrógrada».
  • Los principales lugares de afectación neuronal son los nervios periféricos, las columnas dorsales, el tracto corticoespinal y los tractos espinocerebelosos lateral y ventral.

Epidemiología

• Es la ataxia autosómica recesiva más común (50% de los casos)
• Incidencia en Estados Unidos: 1 de cada 40 000
• Más común en los caucásicos
• Inicio de los síntomas generalmente < 20 años de edad

Presentación Clínica

Características neurológicas

• Tríada (muy sugestiva): ataxia + arreflexia + reflejos plantares extensores
• Marcha atáxica:
  • Generalmente, es el síntoma que se presenta en la adolescencia
  • Afecta a ambos miembros inferiores
  • Empeoramiento progresivo de la marcha, la cual se vuelve lenta y torpe, después de haber desarrollado una marcha normal
  • Combinación de 2 tipos de marcha:
    • Cerebelosa: de base amplia, cambio constante de posición para mantener el equilibrio
    • Déficit sensorial: exacerba la marcha de base ancha y la marcha equina
• Otros síntomas son:
  • Debilidad motora
  • Pérdida del sentido de la vibración y de la posición; pérdida eventual de las sensaciones de tacto ligero, dolor y temperatura
  • Pérdida de los reflejos tendinosos profundos
  • Reflejo plantar extensor
  • Ataxia del tronco y brazos
  • Temblor de los músculos faciales y de los brazos
  • Dependencia de una silla de ruedas en la 1era a 2da década de vida
  • Disartria y disfagia

Características no neurológicas

• Cifoescoliosis (hasta 80%)
• Cardiomiopatía hipertrófica (> 50%): signos de hipertrofia ventricular como soplos sistólicos de eyección
• Diabetes mellitus (aproximadamente 10%)
• Pie cavo y/o pie equinovaro (pie zambo)
• Pérdida visual y auditiva
• Deterioro cognitivo leve

Diagnóstico

Pruebas genéticas

• Confirman el diagnóstico
• Indicaciones:
  • Diagnóstico prenatal para padres con un hijo afectado
  • Cualquier paciente sospechoso de padecer la enfermedad

Imagenología

• Resonancia magnética (RM) (imagenología de elección):
  • Atrofia de la médula espinal cervical con mínima evidencia de atrofia cerebelosa
  • La atrofia cerebelosa es un hallazgo tardío.
• Electrocardiograma (ECG) y ultrasonido cardíaco para buscar signos de cardiomiopatía hipertrófica
• Pruebas de glucosa en suero para la diabetes mellitus
• Los estudios de conducción nerviosa pueden mostrar una leve reducción en la velocidad.

Tratamiento

• No hay tratamiento definitivo
• Intervención multidisciplinaria (e.g., neurología, medicina física, cardiología, ortopedia, endocrinología)
• El inicio temprano de la terapia ocupacional y la fisioterapia ayuda a preservar la funcionalidad.
• Omaveloxolona:
  • Aprobada en 2023
  • Utilizada para ralentizar la progresión de la enfermedad.
• Pronóstico:
  • La edad promedio de fallecimiento es de 37 años.
  • Un mayor número de repeticiones GAA se asocia a una aparición más temprana de la enfermedad y a una mayor probabilidad de cardiomiopatía y diabetes.
  • La cardiomiopatía es la causa más frecuente de muerte.
  • Las mujeres tienen un pronóstico significativamente mejor.

Diagnóstico Diferencial

El diagnóstico diferencial de la ataxia de Friedreich incluye las siguientes afecciones:

• Ataxia telangiectasia hereditaria: ataxia cerebelosa degenerativa con malformaciones vasculares oculocutáneas (telangiectasia) y máculas café con leche. Se hereda genéticamente y se transmite con un patrón autosómico recesivo. Los pacientes presentan una marcha inusual de base estrecha, a diferencia de la ataxia de Friedreich, en la que la marcha es de base ancha. Existe una elevada incidencia de cáncer en pacientes con ataxia telangiectasia hereditaria (principalmente leucemia y linfoma). No existen tratamientos curativos y el pronóstico es malo. La edad promedio de fallecimiento de los pacientes con ataxia telangiectasia hereditaria es de 25 años.
• Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: un espectro de afecciones heredadas genéticamente que afectan a los nervios periféricos. Los síntomas clínicos comunes incluyen neuropatía periférica progresiva, debilidad distal y atrofia muscular. Las pruebas genéticas y la electromiografía son importantes herramientas de diagnóstico para detectar esta afección. El tratamiento es de soporte. Si bien es frecuente requerir silla de ruedas, la mayoría de los pacientes conservan su capacidad ambulatoria y la esperanza de vida no se acorta.
• Ataxia con deficiencia de vitamina E: aunque suele observarse en pacientes con deficiencias alimentarias, existe una forma genética de esta afección que está causada por mutaciones en el gen de la proteína de transferencia del alfa-tocoferol. Esta mutación se hereda con un patrón autosómico recesivo, al igual que la ataxia de Friedreich. Al igual que la ataxia de Friedreich, puede presentarse con neuropatía y pérdida de la marcha normal. Además, la afección presenta hallazgos cutáneos como la retinitis pigmentaria. El tratamiento con altas dosis de vitamina E es curativo en estos pacientes.