Asma

Definición y Epidemiología

Definición

El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias:

• Implica a muchas células y elementos celulares (mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, linfocitos T, macrófagos y células epiteliales)
• Se caracteriza por episodios recurrentes de tos, sibilancias, disnea y opresión en el pecho
• Asociado a la obstrucción episódica del flujo de aire, que suele ser reversible (espontáneamente o con tratamiento)

Epidemiología

• Afecta aproximadamente al 8% de la población de Estados Unidos
• Es la enfermedad crónica más frecuente en la infancia, con un pico de presentación a los 3 años de edad
• La proporción entre hombres y mujeres es de 2:1 en la infancia, pero se invierte en la adultez tardía.
• Algunos casos de asma infantil se resuelven en la adolescencia, pero en los casos de asma grave, la enfermedad vuelve a aparecer en la adultez.

Etiología

Factores predisponentes al asma

• Factores de riesgo del huésped:
  • Genéticos
    • Los estudios realizados en familias muestran el patrón de herencia del asma.
    • La multiplicidad de genes y la influencia del entorno complican los estudios genéticos.
  • Atopia
    • Predisposición genética a producir anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE) al exponerse a un alérgeno
    • Fuerte factor de riesgo para el asma
  • Factores perinatales (mayor riesgo de asma)
    • Prematuridad al nacer
    • Anomalía de la función pulmonar neonatal o temprana
  • Sexo
    • El asma es más frecuente en los varones antes de la pubertad.
    • La relación en la adultez es de 1:1, siendo más afectadas las mujeres empezando los 40 años
    • No está claro si las hormonas sexuales están relacionadas con el desarrollo del asma
  • Obesidad: ↑ riesgo de asma
• Factores maternos
  • Menor riesgo de asma:
    • Aumento de la edad materna en el momento del parto (> 30 años)
    • Lactancia materna: ↓ sibilancias en los primeros 2 años de vida
  • Mayor riesgo de asma:
    • Dieta materna: baja en vitamina D y ácido graso poliinsaturado omega-3
    • Asma materna mal controlada
    • Exposición prenatal al tabaquismo materno
• Factores ambientales
  • Infecciones respiratorias en los primeros años de vida:
    • El 40% tiene asma/sibilancias posteriormente en la vida.
    • Comúnmente por el virus sincitial respiratorio, rinovirus humano
  • Contaminación: vivir cerca de una carretera importante y ↑ dióxido de nitrógeno → ↑ asma
  • Fumar (incluido el tabaquismo pasivo o de segunda mano)
  • Exposición ocupacional (incendios, pesticidas, agentes industriales)
  • Alérgenos (hongos, ácaros del polvo, alérgenos de las cucarachas)
  • Exposición temprana a alérgenos de mascotas:
    • Resultados variados
    • Protege al disminuir la sensibilización a los alérgenos de las mascotas
    • En algunas personas, se desarrolla asma, posiblemente influenciada por otras exposiciones (tabaco, contaminación).

Desencadenantes del asma

En el asma establecida, existen diferentes desencadenantes que pueden exacerbar los síntomas. Estos incluyen los siguientes:

• Ambientales e inducidos por medicamentos:
  • Alérgenos
  • Aire frío
  • Pinturas y humos
  • Gases irritantes
  • Contaminación del aire
  • Medicamentos (betabloqueadores y aspirina)
• Endocrinológicos:
  • Hormonas premenstruales
  • Tirotoxicosis
  • Hipotiroidismo
• Conductuales y psicológicos:
  • Ejercicio
  • Hiperventilación
  • Estrés
• Otros desencadenantes:
  • Infecciones del tracto respiratorio superior
  • Reflujo gastroesofágico

Fisiopatología

Respuesta inflamatoria predominante

• Exposición inicial al antígeno:
  • Promueve la diferenciación de las células T naive a células T helper (Th) 2
  • Seguido de la producción de anticuerpos IgE, que se unen a los mastocitos y basófilos (listos para responder a la reexposición al antígeno)
• Fase temprana: antígeno inhalado (presentado por las células dendríticas): los mastocitos y basófilos unidos a la IgE degranulan (reacción de fase temprana) → liberación de mediadores (prostaglandina D₂, histamina, leucotrienos) → contracción del músculo liso de las vías respiratorias → estrechamiento de las vías respiratorias
• Fase tardía: reclutamiento de células inflamatorias: células Th2 → producción de mediadores y citoquinas
  • IL-5: ↑ diferenciación de los eosinófilos (que migran a los pulmones)
  • La IL-3, IL-4 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) prolongan la supervivencia de los eosinófilos.
  • La IL-4 también contribuye a la diferenciación de las células T y a la producción de IgE.
  • La IL-13 aumenta las glándulas mucosas, la fibrosis de las vías respiratorias y la remodelación.
  • Los eosinófilos (las células más predominantes) aumentan la liberación de mediadores inflamatorios.
• Efectos:
  • Respuesta celular → inflamación de las vías respiratorias
  • Contracción del músculo liso de las vías respiratorias y edema, con formación de tapones de moco → obstrucción de las vías respiratorias
  • Aumento de la histamina, de la masa del músculo liso de las vías respiratorias, de la sensibilidad de las vías neurales con constricción exagerada de las vías respiratorias → hiperreactividad de las vías respiratorias
  • Los cambios estructurales (hiperplasia e hipertrofia del músculo liso, aumento de la matriz extracelular) afectan la reversibilidad de la obstrucción → remodelación de las vías respiratorias

Otro mecanismo

• No eosinofílico
• No implica a las células Th2
• Factores ambientales (contaminación, tabaquismo, infecciones, alérgenos) → implican respuestas de las células Th1 y Th17 → inflamación neutrofílica e hiperreactividad de las vías respiratorias
• Inflamación neutrofílica:
  • Recuento elevado de neutrófilos en esputo
  • Asociado a exacerbaciones graves del asma
  • A menudo son difíciles de tratar y responden menos a los corticosteroides

Heterogeneidad del asma

• Tipos de asma en función de los desencadenantes y la etiología:
  • Asma alérgica (atópica) o extrínseca
    • Usualmente prevalente en la infancia
    • Desencadenado por alérgenos ambientales
  • Asma no alérgica o intrínseca
    • Inicio en la adultez
    • Diversos desencadenantes: infección, ejercicio, aspirina
• Actualmente, se cree que el asma tiene más fenotipos, con una clasificación basada en el mecanismo fisiopatológico subyacente:
  • Inflamación mediada por células Th2: asociada a la eosinofilia y a la respuesta a los esteroides
  • No asociada a las células Th2: sin eosinofilia, con neutrófilos en el esputo (o eosinófilos y neutrófilos normales) y sin respuesta a los esteroides
• Implicación: Hay opciones de tratamiento disponibles y en desarrollo basadas en la fisiopatología.

Presentación Clínica

Síntomas

• Sibilancias recurrentes
• Disnea: opresión/sensación de pesadez en el pecho
• Tos:
  • Puede ser seca o productiva
  • Empeora por la noche y en las primeras horas de la mañana
• Episódicos, pueden resolverse espontáneamente o con tratamiento
• Los síntomas aparecen con los desencadenantes característicos (i.e., alérgenos, aire frío).

Signos

• Asintomático cuando está controlado
• Cuando es sintomático:
  • Taquipnea, taquicardia
  • Sibilancias espiratorias ± inspiratorias y roncus
  • Fase espiratoria de la respiración prolongada

Clasificación del asma en función de la gravedad

Diagnóstico

Hallazgos clínicos

• Se presentan episodios recurrentes de obstrucción del flujo aéreo o hiperreactividad de las vías respiratorias.
• La obstrucción del flujo de aire es al menos parcialmente reversible.
• Se excluyen los diagnósticos alternativos.

Pruebas de función pulmonar

• Espirometría:
  • Inhalación máxima seguida de una exhalación rápida y forzada (de al menos 6 segundos)
  • Medidas:
    • FEV1 (volumen espiratorio forzado en 1 segundo)
    • CVF (capacidad vital forzada o el volumen máximo exhalado con un esfuerzo máximo)
  • ↓ FEV1 y relación FEV1/CVF < 0,70 (sugiere obstrucción de las vías respiratorias)
• Respuesta al broncodilatador:
  • Se administran nebulizaciones o 2–4 inhalaciones de broncodilatador (e.g., albuterol), y se vuelve a comprobar la espirometría después de 15 minutos
  • Aumento del FEV1 > 12% y 200 ml (respuesta al broncodilatador)
• Flujo espiratorio máximo (FEM):
  • Inhalación máxima, luego exhalación rápida y forzada (< 2 segundos) en el medidor de flujo espiratorio máximo
  • Se obtiene un único flujo máximo durante los síntomas.
  • Los resultados son comparados con los valores medios normales (basados en la altura y la edad)
  • Después de la administración de broncodilatadores, una mejoría de > 20 % sugiere una obstrucción reversible de las vías respiratorias (favorece el diagnóstico de asma)
  • Se utiliza más para el control que para el diagnóstico
• Prueba de broncoprovocación:
  • Se prueba un estímulo (metacolina, ejercicio, histamina, manitol inhalado) para desencadenar la broncoconstricción.
  • ≥ 20% de reducción del VEF1 con una prueba de provocación (hiperreactividad de las vías respiratorias)
• Oscilometría de impulsos (OSI):
  • Para niños < 5 años o aquellos que no pueden realizar una espirometría
  • Medición pasiva de la mecánica pulmonar
  • Requiere una cooperación mínima del paciente, pero no está al alcance de muchos médicos

Óxido nítrico exhalado

• Medición de óxido nítrico en el aire exhalado del paciente
• Bases de la prueba: la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias regula al alza la óxido nítrico sintasa → ↑ cantidad de fracción de óxido nítrico exhalado (FENO, por sus siglas en inglés)
• FENO > 50 partes por billón:
  • Indica inflamación eosinofílica de las vías respiratorias
  • Mejora con corticoides inhalados (ICS, por sus siglas en inglés)
• Limitaciones:
  • El asma no siempre se debe a una inflamación eosinofílica de las vías respiratorias.
  • FENO más bajo: no se puede excluir el uso de ICS (ya que proporciona beneficios incluso para el asma leve)
  • Se ve afectado por el tabaquismo, la atopía, la edad y el sexo

Radiografía de tórax

• Excluye otros diagnósticos (neumotórax o neumonía en las exacerbaciones)
• Normal en el asma leve
• Puede evidenciar hiperinflación en el asma grave (diafragma aplanado, espacios intercostales amplios)
• Indicado para la presentación atípica del asma (fiebre, crepitaciones, hipoxemia)

Exámenes adicionales

• Ningún análisis de sangre puede confirmar el diagnóstico de asma.
• Hemograma: puede reportar eosinofilia (que sugiere asma atópica)
• Nivel de IgE:
  • Asma de moderada–grave
  • Cuando se considera el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-IgE
• Pruebas de alergia: pueden determinar los desencadenantes alérgicos y ayudar a determinar las medidas necesarias para la prevención de alérgenos
• Nivel de alfa-1 antitripsina: detecta la deficiencia de alfa-1 antitripsina (para pacientes con obstrucción persistente de las vías respiratorias)
• Biomarcadores:
  • Eosinófilos en esputo: puede utilizarse como biomarcador para el asma con predominio de respuesta Th2
  • Periostina: biomarcador de la inflamación eosinofílica a pesar del uso de corticosteroides
• Prueba de cloruro en el sudor:
  • En niños con síntomas respiratorios persistentes, para descartar fibrosis quística
  • Bajo umbral en la realización de la prueba debido a las implicaciones de la enfermedad a largo plazo
• Gasometría arterial (en la exacerbación del asma grave):
  • Realizar cuando la saturación de oxígeno es < 94%, no hay respuesta broncodilatadora, hay cambios en el estado mental
  • Hallazgo(s) inicial(es): hipoxia (oxígeno reducido), hipocapnia (debido a la hiperventilación), ↑ pH
  • Insuficiencia respiratoria: hipoxia, hipercapnia, pH ↓ (acidosis respiratoria)

Tratamiento

Tratamiento sin medicamentos

• Educación del paciente:
  • Síntomas de asma
  • Indicaciones y técnica adecuada del uso de inhaladores con broncodilatadores y corticosteroides
  • Discutir el plan de acción contra el asma (seguimiento del FEM y la acción correspondiente)
• Objetivos:
  • Control de los síntomas y desencadenantes
  • Reducir los riesgos y las complicaciones futuras
• Cesación de tabaquismo
• Reforzar las vacunas contra la influenza y el neumococo.

Tratamiento con medicamentos e invasivo

• Para el tratamiento de rescate de la exacerbación aguda:
  • Agonistas beta2 de acción corta (SABA, por sus siglas en inglés): para el asma inducida por el ejercicio o la exacerbación del asma
  • Agonistas beta2 de acción prolongada (LABA, por sus siglas en inglés): corticosteroides inhalados de baja dosis; el formoterol puede utilizarse como alivio de los síntomas agudos (directrices de la Global Initiative for Asthma)
• Controladores:
  • Corticosteroides inhalados (ICS): los medicamentos antiinflamatorios más eficaces para el asma
  • Corticosteroides sistémicos:
    • Se recomienda el tratamiento a corto plazo (< 7 días)
    • Es necesario reducir la dosis si es mayor a 2 semanas
  • Antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA, por sus siglas en inglés) e inhibidor de la 5-lipoxigenasa:
    • Broncoespasmo inducido por el ejercicio
    • Asma persistente leve + rinitis alérgica
    • Asma + enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina
• Anticuerpos monoclonales para el asma grave:
  • Anti-IgE o anticuerpo IgE: omalizumab
  • Antagonista de IL-5: mepolizumab, reslizumab
  • Antagonista del receptor de IL-5: benralizumab
  • Antagonista del receptor de IL-4: dupilumab
• Termoplastia bronquial:
  • Ablación de la musculatura lisa bronquial mediante la aplicación de calor durante la broncoscopia
  • Conlleva riesgos relacionados con el procedimiento; solo produce una modesta mejora del asma
  • Criterios estrictos de selección (incluidos los pacientes que no responden al tratamiento máximo con medicamentos)

Tratamiento de emergencia

El tratamiento de emergencia es para la exacerbación severa del asma, no para el tratamiento inicial del paciente ambulatorio.

• Objetivo de la oxigenoterapia: 93%-95% de saturación de oxígeno (adultos)
• Terapia inhalada:
  • Dosis altas de SABA a través de un nebulizador o un espaciador
  • Ipratropio nebulizado si no hay respuesta a los agonistas beta2
  • Dosis altas de ICS administrados en la 1ra hora
• Medicamento(s) intravenoso(s):
  • Corticosteroides IV:
    • Si el asma no mejora sistemáticamente tras el tratamiento con SABA
    • Si se produce una exacerbación a pesar del tratamiento diario con esteroides orales
    • Si la exacerbación es recurrente después de la interrupción reciente de los esteroides sistémicos
  • Considere el sulfato de magnesio IV (1 dosis):
    • Se ha comprobado que reduce los ingresos hospitalarios en algunos pacientes
    • No es para usar de forma rutinaria en exacerbaciones de asma
    • Contraindicado en casos de insuficiencia renal
• Intubación endotraqueal y ventilación mecánica en caso de insuficiencia respiratoria inminente:
  • Cambios en el estado mental (confusión, agitación o somnolencia)
  • Tórax silente en la auscultación
  • Fatiga respiratoria (frecuencia respiratoria > 30/min, frecuencia cardíaca > 120/min, uso de músculos accesorios)
  • Acidosis respiratoria con aumento de la hipercapnia
  • Baja saturación de oxígeno (< 92%) a pesar de un alto flujo de oxígeno
• Mejora del flujo espiratorio máximo > 80% y resolución de los síntomas: alta

Directrices de Tratamiento

National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP, por sus siglas en inglés)

• Actualización en el 2020
• Basado en la severidad de la enfermedad:
  • Síntomas, limitación de la actividad, uso de SABA, función pulmonar
  • Incluye valores espirométricos para determinar la gravedad (asma intermitente a persistente)
  • Enfoque escalonado (pasos 1-6) en la iniciación y continuación de la medicación en función de la gravedad
• Resumen de los pasos:
  • Paso 1 (intermitente) comienza con SABA según necesidad.
  • Pasos 2-4:
    • El tratamiento de mantenimiento pasa de la monoterapia con corticoesteroides inhalados a corticoesteroides inhalados/formoterol.
    • En caso necesario, se pasa de SABA a corticoesteroides inhalados/formoterol.
  • Los pasos 5-6 (persistente grave) incluyen medidas adicionales:
    • Aumentar la dosis de corticoesteroides inhalados/LABA.
    • Añadir un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA, por sus siglas en inglés)
    • Añadir corticosteroides sistémicos
• SABA: tratamiento de 1era línea para la exacerbación aguda

Global Initiative for Asthma (GINA, por sus siglas en inglés)

• Actualizada en el 2022
• Basada en la severidad: nivel de tratamiento (pasos 1-5) necesario para controlar los síntomas y las exacerbaciones
• Todos los pacientes reciben corticoesteroides inhalados a diario o según sus necesidades
• Corticoesteroides inhalados-formoterol:
  • Terapia de 1ra línea (rescate y mantenimiento) para adultos y adolescentes > 12 años de edad
  • Se prefiere sobre los SABA para el alivio según necesidad (excepto para edad < 5 años)
• Resumen de los pasos:
  • Paso 1-2 (intermitente/persistente leve): terapia según necesidad
    • Preferida: corticoesteroides inhalados/formoterol
    • Alternativa: Corticoesteroides inhalados + SABA (corticoesteroides inhalados de mantenimiento añadido para el paso 2)
  • Pasos 3-4: Se utiliza terapia de mantenimiento y de rescate.
    • Preferida: corticoesteroides inhalados/ formoterol (utilizado como mantenimiento y rescate)
    • Alternativa: Corticoesteroides inhalados/LABA de mantenimiento + SABA o Corticoesteroides inhalados/SABA de rescate
  • Paso 5 (grave persistente): Se consideran opciones adicionales.
    • Dosis altas de Corticoesteroides inhalados/LABA
    • Añadir un LAMA
    • Añadir terapia biológica (e.g., omalizumab)

Diagnóstico Diferencial

• Obstrucción de las vías respiratorias superiores por tumor o edema laríngeo: provoca estridor en lugar de sibilancias. La curva de flujo-volumen muestra una limitación del flujo en las curvas inspiratoria y espiratoria. La broncoscopia confirma el diagnóstico.
• Aspiración de cuerpo extraño: genera sibilancias localizadas o generalizadas. La radiografía de tórax puede ser normal o con hiperinflación o infiltrado unilateral. La broncoscopia es diagnóstica y terapéutica (extracción del cuerpo extraño).
• Insuficiencia ventricular izquierda: las sibilancias se acompañan de crepitaciones. Los antecedentes, la exploración física con radiografía de tórax, el ecocardiograma y el ECG ayudan a distinguir la insuficiencia cardíaca congestiva.
• Disfunción de las cuerdas vocales: se presenta con sibilancias, tos y disnea. La espirometría mostraría una curva de flujo inspiratorio aplanado que sugiere una obstrucción extratorácica variable. Se recomienda la laringoscopia (estándar de oro) para el diagnóstico.
• Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis: puede presentarse con tos y sibilancias. La enfermedad es refractaria al tratamiento habitual del asma y presenta manifestaciones periféricas de vasculitis.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): se manifiesta con disnea, tos y sibilancias. La enfermedad tiene una fuerte asociación con el antecedente de tabaquismo. La prueba de función pulmonar mostrará un patrón obstructivo sin reversibilidad significativa. El enfisema, una forma de EPOC, también presenta una reducción de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO, por sus siglas en inglés).