Antivirales para la Influenza

Los agentes antivirales contra la influenza son importantes para prevenir y tratar la infección por influenza. La influenza a menudo es autolimitada, pero las poblaciones de alto riesgo sufren una morbilidad y mortalidad significativas a causa de la enfermedad. Distintas clases de medicamentos actúan sobre el virus de la influenza. Los inhibidores de la neuraminidasa incluyen oseltamivir (oral), zanamivir (inhalación) y peramivir (intravenoso); estos medicamentos actúan inhibiendo la neuraminidasa, la enzima que escinde la nueva partícula viral. Al bloquear el efecto enzimático, se reduce la liberación adicional de la descendencia del virus a las células respiratorias cercanas. El baloxavir, un inhibidor selectivo de la endonucleasa cap-dependiente de la influenza, inhibe la síntesis de ARNm viral. Tanto los inhibidores de la neuraminidasa como el baloxavir tienen actividad contra las los virus de la influenza A y B. Los adamantanos, o inhibidores de M2, incluyen amantadina y rimantadina, que son activos contra la influenza A pero no se usan con frecuencia debido a la resistencia.

Última actualización: May 17, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Inhibidores de la Neuraminidasa

Inhibidor Selectivo de la Endonucleasa Cap-Dependiente

Adamantanos

Comparación de Agentes Antivirales para la Influenza

Referencias

Descripción General

Influenza

Las cepas de virus se clasifican según sus proteínas nucleares (A, B, C).
La influenza estacional es una enfermedad causada por el virus de la influenza A o B.
La influenza es a menudo una infección autolimitada, pero aquellos en riesgo de complicaciones pueden tener una morbilidad y mortalidad significativas.
Los medicamentos antivirales están disponibles para la prevención y el tratamiento de la influenza.

Mecanismo de invasión

Una partícula viral une sus espículas de hemaglutinina a los receptores que contienen ácido siálico en la superficie de las células epiteliales respiratorias.
- La partícula viral se internaliza a través de endocitosis mediada por receptor.
- El virus se desenvuelve a través de la acción de la proteína M2, lo que permite la entrada de partículas de hidrógeno.
- El ARN viral luego se mueve hacia el núcleo de la célula → replicación → ARN mensajero → traducción en nuevas proteínas virales.
Las partículas virales se llevan a la superficie de la célula y se ensamblan en viriones.
La hemaglutinina se une nuevamente a los receptores que contienen ácido siálico.
La neuraminidasa luego escinde la nueva partícula viral de la célula epitelial respiratoria → infección de las células cercanas.

Influenza a — Un diagrama de la estructura del virus de la influenza.
Imagen por Lecturio.

Influenza virus replication — Un diagrama de la estructura del virus de la influenza.
Imagen por Lecturio.

Clases de agentes antiinfluenza

Activo contra la influenza A y B:
- Inhibidores de la neuraminidasa:
  - Oseltamivir
  - Peramivir
  - Zanamivir
- Inhibidor selectivo de la endonucleasa cap-dependiente de la influenza: baloxavir
Activo contra la influenza A: adamantanos (amantadina, rimantadina)

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2:27

Influenza Treatment – Antiviral Drugs

Inhibidores de la Neuraminidasa

Estructura química y farmacodinamia

Análogos del ácido siálico
Mecanismo de acción:
- Inhibe la neuraminidasa viral al causar un cambio conformacional en la enzima
- La neuraminidasa escinde el virión del receptor que contiene ácido siálico:
  - Este acto es importante para liberar el virión de las células infectadas.
  - Sin el paso enzimático, la agregación viral ocurre en la superficie celular.
- Inhibición de la neuraminidasa → ↓ propagación viral en el tracto respiratorio
Mecanismo de resistencia:
- Mutaciones en la neuraminidasa
- Mutaciones en la hemaglutinina

Oseltamivir, a neuraminidase inhibitor — Oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa
Imagen: “Oseltamivir” por BartVL71. Licencia: Dominio Público

Peramivir, a neuraminidase inhibitor — Oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa
Imagen: “Oseltamivir” por BartVL71. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

**Tabla: Farmacocinética de los inhibidores de la neuraminidasa**
Categoría	Oseltamivir	Peramivir	Zanamivir
Absorción	Oral Absorbido rápidamente Biodisponibilidad no disminuida por los alimentos	Intravenoso Dosis única de 600 mg	Inhalación
Distribución	Baja unión a proteínas plasmáticas Vida media: 6–10 horas	30% unido a proteínas Vida media: 20 horas	Por inhalación, el medicamento alcanza la orofaringe y los pulmones. Vida media: 2–3 horas
Metabolismo	Sin metabolismo significativo
Excreción	Renal Sin cambios en la orina Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal	Renal Sin cambios en la orina Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal	Hasta un 15% absorbido y excretado en la orina

Indicaciones

Profilaxis contra la influenza estacional: oseltamivir, zanamivir
Tratamiento de la influenza (≤ 48 horas después del inicio de los síntomas)

Efectos secundarios y contraindicaciones

**Tabla: Efectos secundarios y contraindicaciones de los inhibidores de la neuraminidasa**
	Oseltamivir	Peramivir	Zanamivir
Efectos secundarios	Náuseas, vómitos Cefalea Alucinación, delirium, confusión Reacciones de hipersensibilidad (SSJ, EM) Alteraciones de la función renal y hepática	Diarrea Reacciones de hipersensibilidad (SSJ, EM) Alucinaciones, delirium	Dolor de garganta Tos, broncoespasmo
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al oseltamivir Precaución con enfermedades cardiovasculares, hepáticas y renales	Hipersensibilidad al peramivir Precauciones con la enfermedad renal	Hipersensibilidad al zanamivir Precauciones con EPOC y asma

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica
EM: eritema multiforme
SSJ: síndrome de Stevens-Johnson

Inhibidor Selectivo de la Endonucleasa Cap-Dependiente

Estructura química y farmacodinamia

Baloxavir marboxil: promedicamento que sufre hidrólisis para convertirse en ácido baloxavir, la forma activa.
Mecanismo de acción:
- Actividad contra una parte temprana de la replicación viral (en comparación con los inhibidores de la neuraminidasa)
- Inhibe la enzima endonucleasa cap-dependiente viral:
  - Una enzima en la polimerasa del virus de la influenza, la endonucleasa cap-dependiente facilita el proceso de «robo de la caperuza» durante la síntesis de ARNm viral.
  - Inhibición de la endonucleasa cap-dependiente → ↓ transcripción
- Por lo tanto, inhibe la replicación viral

Chemical structure of baloxavir — Estructura química de baloxavir
Imagen: “Baloxavir marboxil” por Ed. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

Absorción:
- Disponible en forma oral
- Evitar la ingesta con productos lácteos, bebidas fortificadas con calcio y antiácidos.
Distribución:
- Unión a proteínas: 94%
- Vida media prolongada: 80 horas
Metabolismo: metabolizado por UGT1A3 y CYP3A4
Excreción: excreción biliar

Indicaciones

Influenza aguda no complicada (≤ 48 horas después del inicio de los síntomas)
Profilaxis posterior a la exposición para la influenza

Efectos secundarios y contraindicaciones

Efectos secundarios:
- Diarrea
- Erupción
- Reacciones de hipersensibilidad
- Delirium, alucinación
Contraindicaciones: hipersensibilidad al baloxavir

Adamantanos

Estructura química y farmacodinamia

Amantadina (clorhidrato de 1-aminoadamantano) y rimantadina (derivado de amantadina): aminas tricíclicas
Mecanismo de acción (inhibidor de M2):
- Se dirige a la proteína del canal de iones M2, que permite la entrada de iones de hidrógeno y facilita la pérdida de la envoltura viral
- En efecto, previene la replicación viral
Mecanismo de resistencia: mutación que involucra la secuencia de ARN que codifica la proteína M2 (dominio transmembrana)

Structure of amantadine — Estructura de la amantadina
Imagen: “Amantadine” por Ayacop. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

**Tabla: Farmacocinética de los adamantanos**
Categoría	Amantadina	Rimantadina
Absorción	Buena biodisponibilidad oral	Buena biodisponibilidad oral
Distribución	Vida media: 12–18 horas 67% de unión a proteínas	Vida media: 24–36 horas 40% de unión a proteínas
Metabolismo	Sin metabolismo significativo	Experimenta metabolismo hepático
Excreción	Renal (excretada sin cambios)	Renal

Indicaciones

Influenza A (pero papel limitado debido a la resistencia generalizada)
Síndromes de parkinsonismo inducido por medicamentos
Enfermedad de Parkinson

Efectos secundarios y contraindicaciones

Efectos secundarios:
- Neuropsiquiátricos:
  - Ansiedad
  - Insomnio
  - Confusión
  - Alucinación
  - Convulsiones
- Amantadina: efecto anticolinérgico (xerostomía, midriasis)
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad a los adamantanos
- La amantadina está contraindicada en el glaucoma de ángulo cerrado (efecto anticolinérgico).
Precauciones en casos de psicosis, convulsiones, insuficiencia hepática y renal

Comparación de Agentes Antivirales para la Influenza

**Tabla: Comparación de agentes antivirales para la influenza**
	Inhibidores de la neuraminidasa	Baloxavir	Amantadina
Mecanismo de acción	Inhibe la neuraminidasa, evitando la propagación a células no infectadas	Inhibidor de la endonucleasa, evitando la síntesis de ARNm	Previene la actividad del canal M2, inhibiendo la eliminación viral
Absorción	Oral Intravenoso Inhalación	Oral	Oral
Eliminación	Renal	Excreción biliar	Renal
Indicaciones	Prevención y tratamiento de la influenza A y B	Prevención y tratamiento de la influenza A y B	Tratamiento y profilaxis de la influenza A (uso limitado por resistencia)
Efectos secundarios notables	Oseltamivir: náuseas, vómitos Zanamivir: dolor de garganta, tos Peramivir: diarrea	Diarrea	Efectos secundarios del SNC

Referencias

Acosta, E.P. (2017). Antiviral agents (nonretroviral). Chapter 62 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486085
Safrin, S. (2021). Antiviral agents. Chapter 49 of Katzung, B.G., & Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250602382
Zachary, K.C. (2020). Pharmacology of antiviral drugs for influenza. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-antiviral-drugs-for-influenza#H116594844
Zachary, K.C. (2021). Treatment of seasonal influenza. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-seasonal-influenza-in-adults

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