Antivirales para el Virus de la Hepatitis C

Descripción General

Virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés)

• Virus de ARN monocatenario
• Familia: Flaviviridae
• Transmitido por:
  • Vía parenteral
    • Sangre y hemoderivados
    • Uso de drogas intravenosas
  • Vía perinatal (transmisión horizontal)
  • Relaciones sexuales
• La infección puede conducir a:
  • Hepatitis aguda y crónica
  • Cirrosis
  • Carcinoma hepatocelular

Proteínas virales

El ARN del virus de la hepatitis C codifica:

• 3 proteínas estructurales:
  • Núcleo (contiene ARN viral)
  • Envoltura 1 (E1) y envoltura 2 (E2) en la envoltura lipídica
• 6 proteínas no estructurales (NS) (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B)
  • Importantes para la adhesión y replicación viral, traducción y procesamiento del ARN, así como su ensamblaje y liberación
  • Blancos de los nuevos agentes antivirales

Regímenes de tratamiento

• Infección aguda: previamente con interferón alfa (IFN-α) y ribavirina:
  • Las recomendaciones actuales son similares a las de la infección crónica por HCV sin tratamiento (régimen de antivirales de acción directa).
  • Cuando se detecta viremia, se recomienda un régimen pangenotípico.
  • En algunos lugares donde no se dispone de tratamiento sin interferón, se sigue utilizando el IFN-ɑ.
• Infección crónica:
  • Depende del genotipo, presencia de cirrosis, y si se ha administrado tratamiento previo
  • Tratamientos utilizados anteriormente:
    • IFN-α
    • Ribavirina
  • Ahora reemplazados con antivirales de acción directa:
    • Inhibidores de la proteasa NS3/4A
    • Inhibidores de NS5A
    • Inhibidores de la polimerasa de ARN NS5B
  • Los antivirales de acción directa generalmente se administran como una terapia combinada.
    • > 90% de tasa de éxito
    • Sin efectos secundarios significativos

IFN-α

Estructura química

Los interferones son un tipo de proteína de señalización perteneciente a la familia de las citoquinas.

Mecanismo de acción

IFN-α funciona a través de varios mecanismos:

• Induce señales intracelulares responsables de la inhibición viral:
  • Entrada en una célula
  • Procesamiento de proteínas
  • Replicación
• Modula el sistema inmunológico:
  • ↑ Expresión de moléculas del CMH
  • ↑ Actividad fagocítica
  • ↑ Supervivencia, proliferación y actividad de linfocitos T CD8+ citotóxicas y linfocitos asesinas naturales → lisis de células infectadas

Farmacocinética

• Absorción:
  • Disponible en formas intravenosas, intramuscular y subcutánea
  • Mala biodisponibilidad oral
  • La absorción es lenta.
• Metabolismo: sufre proteólisis por proteasas endógenas
• Excreción: renal y biliar

Indicaciones

• Hepatitis:
  • Hepatitis B crónica
  • Hepatitis C
    • Aguda
    • Crónica (en combinación con ribavirina)
  • Hepatitis crónica D
  • Hepatitis crónica E
• Neoplasias malignas, tales como:
  • Linfoma no Hodgkin
  • Melanoma maligno
  • Leucemia de células peludas
  • Sarcoma de Kaposi
  • Condiloma acuminado
  • Linfoma folicular
• Otras condiciones hematológicas:
  • Policitemia vera
  • Trombocitopenia esencial

Efectos secundarios

• Síndrome pseudogripal
  • Cefalea
  • Fiebre y escalofríos
  • Mialgia
  • Malestar
• ↑ Transitorio de las enzimas hepáticas después de 8–10 semanas de tratamiento
• En terapia prolongada:
  • Efectos en el SNC
    • Trastornos del estado de ánimo
    • Convulsiones
    • Confusión
    • Pensamientos suicidas
  • Mielosupresión
    • Neutropenia
    • Trombocitopenia
    • Anemia
  • Inducción de autoanticuerpos y enfermedad autoinmune
  • Infección bacterial/viral/fúngica severa
  • Condiciones isquémicas y hemorrágicas

Contraindicaciones

• Enfermedad hepática descompensada
• Enfermedades autoinmunes
• Antecedente previo de arritmia cardíaca
• Trastorno convulsivo no controlado
• Embarazo

Interacciones farmacológicas

• ↑ Niveles séricos de:
  • Metadona
  • Teofilina
• ↑ Riesgo de insuficiencia hepática → didanosina
• ↑ Riesgo de mielosupresión con:
  • Zidovudina
  • Clozapina

Ribavirina

Estructura química

• Análoga de guanosina
• Promedicamento → metabolizado en forma activa dentro de las células

Mecanismo de acción

• Se asemeja a la guanosina → interfiere con la síntesis de trifosfato de guanosina (GTP)
• Inhibe la polimerasa dependiente de ARN viral de algunos virus
• Resulta en la inhibición de:
  • Replicación viral (ADN y ARN)
  • Síntesis de proteínas virales

Farmacocinética

• Absorción:
  • Rápidamente absorbida
  • Biodisponibilidad:
    • ↑ Con comidas ricas en grasas
    • ↓ Con antiácidos
• Distribución:
  • Gran volumen de distribución
  • No unida a proteínas
• Metabolismo: hepático e intracelular (formando metabolitos activos)
• Excreción:
  • Orina (principalmente)
  • Heces

Indicaciones

• Hepatitis viral:
  • Hepatitis C crónica (en combinación con IFN)
  • Hepatitis E crónica
• Infección por virus sincitial respiratorio (RSV, por sus siglas en inglés)
• Fiebres hemorrágicas virales específicas (como la fiebre de Lassa)

Efectos secundarios

• Prurito
• Malestar gastrointestinal
• Depresión
• Anemia hemolítica (dependiente de dosis)

Contraindicaciones

• Anemia
• Enfermedad cardiovascular significativa (potencial anemia grave → isquemia miocárdica)
• Insuficiencia renal grave
• Embarazo (teratogénico)

Interacciones farmacológicas

• ↑ Riesgo de toxicidad mitocondrial: didanosina
• Mielosupresión
  • Azatioprina
  • Zidovudina (particularmente anemia)

Inhibidores de la Proteasa NS3A/4A

Medicamentos de esta clase

• Simeprevir (descontinuado en Estados Unidos)
• Glecaprevir
• Grazoprevir
• Paritaprevir
• Voxilaprevir

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la proteasa NS3A/4A son una clase de medicamento que inhibe la serina proteasa NS3/4A, que es necesaria para la replicación del HCV.

Farmacocinética

• Distribución: unidos a proteínas
• Metabolizados: enzimas del citocromo P450 (CYP) (principalmente CYP3A)
• Excreción: principalmente en heces

Indicaciones

Los inhibidores de la proteasa NS3A/4A se usan (generalmente en terapia combinada con otro antiviral de acción directa) para tratar la hepatitis C crónica.

Efectos secundarios

• Náuseas
• Cefalea
• Fatiga
• Diarrea
• Erupciones y fotosensibilidad
• Descompensación hepática
• Reactivación de hepatitis B (prueba para el HBV antes del tratamiento para HCV)

Interacciones farmacológicas

• Puede aumentar el efecto hipoglicemiante de los medicamentos antidiabéticos
• ↑ Concentraciones séricas de algunas estatinas
• Inductores e inhibidores de CYP3A4 → alteran los niveles de inhibidores de la proteasa NS3A/4A

Inhibidores de NS5A

Medicamentos de esta clase

• Daclatasvir (descontinuado en Estados Unidos)
• Ledipasvir
• Velpatasvir
• Elbasvir
• Ombitasvir
• Pibrentasvir

Mecanismo de acción

• El mecanismo exacto no está claro.
• Se unen a NS5A → inhiben la replicación viral

Farmacocinética

• Absorción: generalmente bien absorbidos
• Distribución: unidos a proteínas
• Metabolismo: la mayoría son metabolizados por el sistema CYP (a menudo CYP3A4).
• Eliminación: principalmente en heces

Indicaciones

Estos medicamentos se usan (generalmente en terapia combinada con otro antiviral de acción directa) para el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Efectos secundarios

• Cefalea
• Fatiga
• Náuseas
• Descompensación hepática
• Reactivación de hepatitis B (prueba para el HBV antes del tratamiento para HCV)

Interacciones farmacológicas

• Puede aumentar el efecto hipoglicemiante de los medicamentos antidiabéticos
• ↑ Concentraciones séricas de algunas estatinas
• Inductores e inhibidores de CYP3A4 → alteran los niveles de inhibidores de NS5A

Inhibidores de la ARN Polimerasa NS5B Dependientes de ARN

Clasificación

• Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la polimerasa: sofosbuvir
• Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa: dasabuvir

Mecanismo de acción

Los inhibidores de la ARN polimerasa NS5B dependiente de ARN se enfocan en NS5B (una polimerasa de ARN dependiente de ARN).

• Los inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la polimerasa son activados en los hepatocitos → compiten con los nucleótidos y se incorporan al ARN viral → no se pueden agregar nuevos nucleótidos → se detiene la replicación viral
• Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa se unen alostéricamente a NS5B → ↓ función polimerasa → inhiben la replicación viral

Farmacocinética

• Distribución: unidos a proteínas
• Metabolismo:
  • Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la polimerasa fosforilados en hepatocitos → forma activa
  • Dasabuvir: CYP2C8 y CYP3A
• Excreción:
  • Sofosbuvir: principalmente orina
  • Dasabuvir: principalmente heces

Indicaciones

Los inhibidores de la ARN polimerasa NS5B dependientes de ARN se usan (generalmente en terapia combinada con otro antiviral de acción directa) para el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Efectos secundarios

• Fatiga
• Cefalea
• Insomnio
• Náuseas
• Pueden reactivar la hepatitis B

Interacciones farmacológicas

• Pueden aumentar el efecto hipoglicemiante de los medicamentos antidiabéticos
• ↑ Concentraciones séricas de algunas estatinas
• Amiodarona → ↑ bradicardia (con sofosbuvir)