Antipsicóticos de Segunda Generación

Estructura Química y Farmacodinámica

Estructura química

Medicamentos de esta clase

• Aripiprazol
• Asenapina
• Brexpiprazol
• Cariprazina
• Clozapina
• Iloperidona
• Lumateperona
• Lurasidona
• Olanzapina
• Paliperidona
• Pimavanserina
• Quetiapina
• Risperidona
• Ziprasidona

Mecanismo de acción

• Mayor afinidad por los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT) 2A que por los receptores D2
• Menor afinidad por los receptores D2 que los antipsicóticos de 1ra generación
• Bloqueo de los receptores postsinápticos de dopamina D2:
  • Bloqueo de la vía mesolímbica → alivio de los síntomas psicóticos «positivos»
  • Bloqueo de las vías mesocortical, nigroestriada y tuberoinfundibular → efectos secundarios secundarios

Efectos fisiológicos

• Efectos antipsicóticos: reducción de los síntomas positivos dopaminérgicos en la esquizofrenia
  • Delirios
  • Alucinaciones
  • Paranoia
  • Manía
  • Agresividad
• Efectos antidepresivos
• Efectos en el EEG:
  • Cambios de patrón en las frecuencias del EEG (desaceleración y aumento de la sincronización)
  • Disminución del umbral de las convulsiones

Farmacocinética

Los antipsicóticos de 2da generación difieren significativamente entre sí en cuanto a farmacocinética. Estos agentes están disponibles como tabletas/cápsulas orales (la asenapina es una tableta sublingual o un parche transdérmico) y algunos también están disponibles como inyecciones intramusculares. La mayoría de los antipsicóticos de 2da generación son metabolizados por el sistema de enzimas microsomales hepáticas llamado citocromo P450 (abreviado CYP seguido de números y letras para la familia y subfamilia de genes).

Antipsicóticos de 2da generación con vías de administración distintas a las orales

• Inyección intramuscular:
  • Aripiprazol
  • Olanzapina
  • Paliperidona
  • Risperidona
  • Ziprasidona
• Parche transdérmico: Asenapina

Farmacocinética específica de los antipsicóticos de 2da generación

• Aripiprazol:
  • Biodisponibilidad: 87% (oral); 100% (intramuscular)
  • 99% de unión a proteínas
  • Metabolizado por CYP2D6 y CYP3A4 (los metabolizadores lentos de CYP2D6 tienen un 60% más de exposición al medicamento activo)
  • Vida media del medicamento original: 75 horas
  • Excreción: heces (55%) y orina (25%)
• Asenapina:
  • Biodisponibilidad: sublingual, 35%; oral, ≤ 2%; también disponible como parche transdérmico
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 0,5–1,5 horas
  • 95% de unión a proteínas
  • Metabolizado por el sistema de uridina difosfato glucuronosiltransferasa: UGT1A4 y CYP1A2
  • Vida media: tabletas orales, 24 horas; parche transdérmico, 30 horas
  • Excreción: orina (50%) y heces (40%)
• Brexpiprazol:
  • Biodisponibilidad: 95%
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 4 horas
  • > 99% de unión a las proteínas séricas albúmina y glucoproteína ácida alfa-1
  • Metabolizado por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4: los individuos que son metabolizadores lentos de CYP2D6 tienen una exposición al medicamento activo 4,8 veces mayor.
  • Vida media: 3,8 días
  • Excreción: orina (25%) y heces (46%)
• Cariprazina:
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 3–6 horas
  • 91%–97% de unión a proteínas
  • Metabolizado por el CYP3A4 (extensamente) y el CYP2D6 (en menor grado)
  • Vida media: 2–4 días
  • Excreción: orina
• Clozapina:
  • Biodisponibilidad: 50%–60%
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 1,5–2,5 horas
  • 97% de unión a proteínas
  • Metabolizado por CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4
  • Vida media: 12 horas
  • Excreción: orina (50%) y heces (30%)
• Iloperidona:
  • Biodisponibilidad: 96%
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 2–4 horas
  • 95% de unión a proteínas
  • Metabolizado por CYP2D6 y CYP3A4
  • Vida media: 18 horas
  • Excreción: orina (45%–58%) y heces (20%–22%)
• Lumateperona:
  • Biodisponibilidad: 4,4%
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 1–2 horas
  • 97,4% de unión a proteínas
  • Metabolizado por CYP3A4, otros CYP y glucuronidación por uridina difosfato glucuronosiltransferasa
  • Vida media: 18 horas
  • Excreción: orina (58%) y heces (29%)
• Lurasidona:
  • Biodisponibilidad: 9%–19%
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 1–2 horas
  • 99% de unión a proteínas
  • Metabolizado por CYP3A4
  • Vida media: 18 horas
  • Excreción: heces (80%) y orina (9%)
• Olanzapina:
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 6 horas (oral); 15–45 minutos (intramuscular de acción corta), 7 días (intramuscular de liberación prolongada)
  • 93% de unión a proteínas
  • Se metaboliza extensamente a través de las enzimas CYP1A2, 2D6 y UGT1A4
  • Los metabolitos son inactivos.
  • Vida media: 21–54 horas (liberación inmediata); 30 días (liberación prolongada)
  • Excreción: orina (57%) y heces (30%)
• Paliperidona:
  • Biodisponibilidad: 28%
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 24 horas (oral), 13 días (intramuscular)
  • 74% de unión a proteínas
  • Metabolizado por CYP2D6 y CYP3A4
  • Vida media: 23 horas (oral); 25–49 días (intramuscular)
  • Excreción: orina (80%) y heces (11%)
• Pimavanserina:
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 6 horas
  • Cerca del 95% de unión a proteínas
  • Principalmente metabolizado por CYP3A4 y CYP3A5
  • Vida media: 2,4 días; vida media de los metabolitos activos: 8,3 días
  • Se excreta después de 10 días en orina y heces
• Quetiapina:
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 1,5 horas (liberación inmediata), 6 horas (liberación prolongada)
  • 83% de unión a proteínas
  • Metabolizado en el hígado por CYP3A4
  • Vida media: 6 horas (liberación inmediata); 7–12 horas (liberación prolongada)
  • Excreción: orina (73%) y heces (20%)
• Risperidona:
  • Biodisponibilidad: 70%
  • Tiempo de concentración pico en plasma, estado estacionario: 4–6 horas
  • 90% de unión a proteínas
  • Metabolizado en el hígado por CYP2D6
  • Vida media: 3 horas para metabolizadores rápidos y 20 horas para metabolizadores lentos
  • Excreción: orina (70%) y heces (14%)
• Ziprasidona:
  • Biodisponibilidad: 60% (oral); 100% (intramuscular)
  • Tiempo de concentración pico en plasma: 6–8 horas (oral) y < 60 minutos (intramuscular)
  • 99% de unión a proteínas
  • Metabolizado en el hígado por CYP3A4
  • Vida media: 7 horas (oral); 2–5 horas (intramuscular)
  • Excreción: heces (66%) y orina (20%)

Indicaciones y Ventajas

Los antipsicóticos de 2da generación tienen una eficacia comparable para la psicosis; la clozapina también es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia, específicamente en los casos resistentes al tratamiento.

Indicaciones

• Esquizofrenia:
  • Reducen los síntomas positivos (delirios, alucinaciones)
  • Pueden ser más eficaces para reducir el deterioro neurocognitivo
• Trastorno bipolar:
  • Se pueden usar varios antipsicóticos de 2da generación junto con estabilizadores del estado de ánimo (e.g., litio) durante episodios de manía aguda.
  • Son de acción rápida y proporcionan un efecto antimaníaco (los estabilizadores del estado de ánimo tienen un período de latencia antes de que surtan efecto)
• Depresión resistente al tratamiento: terapia adyuvante en combinación con un antidepresivo
• Delirium: pueden utilizarse con precaución en personas con delirium severo, que son agresivas y que son un peligro para ellos mismos o para los demás
• Demencia:
  • No aprobados para el tratamiento de trastornos de la conducta en personas con demencia
  • No deben usarse de forma rutinaria para tratar los síntomas neuropsiquiátricos de la demencia
  • La terapia farmacológica aguda con un medicamento antipsicótico puede ser necesaria (se debe utilizar con precaución) cuando otros abordajes no logran controlar los síntomas neuropsiquiátricos de manera eficaz y dan como resultado una angustia grave o problemas de seguridad.

Ventajas de los antipsicóticos de 2da generación sobre los antipsicóticos de 1ra generación

• Tienden a aliviar los síntomas positivos
• Pueden disminuir los síntomas «negativos» (embotamiento afectivo, anhedonia, abulia, aislamiento social) en mayor medida que los antipsicóticos de 1ra generación; sin embargo, esto es controversial.
• Pueden causar menor embotamiento cognitivo
• La clozapina es más eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia resistente.
• Es menos probable que los antipsicóticos de 2da generación tengan efectos secundarios extrapiramidales.
• Menor riesgo de discinesia tardía
• Hiperprolactinemia:
  • Se ha relacionado con la risperidona
  • Se ha observado con varios antipsicóticos de 2da generación, pero raramente
  • Los medicamentos más nuevos son los antipsicóticos «ahorradores de prolactina».
• La eficacia clínica de los antipsicóticos de 2da generación y los antipsicóticos de 1ra generación es generalmente comparable.

Efectos Secundarios, Contraindicaciones e Interacciones Medicamentosas

Aunque los síntomas extrapiramidales se presentan con los antipsicóticos de 2da generación, las tasas son más bajas que con los antipsicóticos de 1ra generación. Sin embargo, los antipsicóticos de 2da generación tienen mayores efectos secundarios metabólicos, que incluyen hiperglucemia, hiperlipidemia y aumento de peso. Todos tienen los efectos secundarios potencialmente graves del síndrome neuroléptico maligno, la hipertermia y la discinesia tardía.

Efectos secundarios

Efectos secundarios graves:

• Prolongación del intervalo QT:
  • Más común con el uso de ziprasidona y pimavanserina (pero también con el uso de asenapina, iloperidona, olanzapina, paliperidona, quetiapina y risperidona)
  • Se debe evitar su uso en personas con prolongación del QT conocida con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (antiarrítmicos y otros medicamentos antipsicóticos).
• Hiperprolactinemia:
  • Depende de la ocupación del receptor D2 y de las propiedades antagonistas del medicamento
  • Ocurre con mayor frecuencia con la paliperidona y la risperidona y con menor frecuencia con la lurasidona y la ziprasidona
  • El aripiprazol, el brexpiprazol, la cariprazina y la quetiapina son «ahorradores de prolactina».
• El síndrome neuroléptico maligno es una emergencia médica.
  • Se debe detener de inmediato el agente causante, a menos que el síndrome neuroléptico maligno sea provocado por la abstinencia de antipsicóticos.
  • Se debe proporcionar tratamiento de soporte (líquidos y enfriamiento).
  • El tratamiento farmacológico es la monoterapia con dantroleno intravenoso y en combinación con bromocriptina (agonista del receptor postsináptico de dopamina D2).
• Aumentan el riesgo para tromboembolismo venoso:
  • Incluyendo la embolia pulmonar y el accidente cerebrovascular, potencialmente mortales
  • Reportado con el uso de clozapina, risperidona y olanzapina
• Miocarditis y miocardiopatía:
  • Reportado con el uso de clozapina
  • Es menos probable con el uso de quetiapina, risperidona y ziprasidona

Otros efectos secundarios frecuentes:

• Sedación:
  • Todos los antipsicóticos de 2da generación (excepto la pimavanserina) son antagonistas del receptor H1 → somnolencia
  • Más severo al inicio del tratamiento; se desarrolla tolerancia
• Síntomas extrapiramidales:
  • Distonías agudas
  • Acatisia
  • Parkinsonismo
  • Discinesia tardía
• Hipotensión ortostática:
  • Ocurre por el bloqueo alfa-adrenérgico
  • Más frecuente con el uso de clozapina, iloperidona, quetiapina y paliperidona
  • Es menos probable con olanzapina, risperidona y ziprasidona
• Aumento de peso: más común con el uso de aripiprazol, olanzapina, paliperidona, quetiapina y risperidona
• Síndrome metabólico: mayor riesgo con clozapina y olanzapina
• Efectos anticolinérgicos:
  • Se observa actividad antimuscarínica con algunos antipsicóticos de 2da generación; sus metabolitos activos también pueden causar síntomas anticolinérgicos.
  • Los efectos incluyen boca seca, estreñimiento, visión borrosa y retención urinaria.
  • Más común con el uso de clozapina, olanzapina y quetiapina
• Disfunción eréctil, priapismo (raro, pero se ha notificado con la mayoría de los antipsicóticos atípicos)

Contraindicaciones/advertencias

• Clozapina:
  • Se debe evitar con la lactancia.
  • Monitorización requerida: hemograma para el recuento absoluto de neutrófilos
  • Miocarditis y miocardiopatía (↑ riesgo durante las 1ras 6 semanas de tratamiento)
  • Convulsiones (↑ riesgo)
  • Hipotensión ortostática, bradicardia, síncope y paro cardíaco (riesgo más alto durante la titulación de la dosis inicial)
  • Neutropenia grave que conduce a infecciones y muerte
• Olanzapina:
  • Se debe evitar su uso en personas embarazadas y en período de lactancia.
  • Evitar el uso concomitante con una benzodiacepina debido al aumento del riesgo de depresión respiratoria.
  • Olanzapina inyectable de acción prolongada: delirium postdosis/síndrome de sedación
• Quetiapina:
  • ↑ Presión arterial en niños/adolescentes
  • Precaución con:
    • Anormalidades electrolíticas no corregidas
    • Síndrome de QT largo congénito
    • Bradicardia
    • IM reciente o insuficiencia cardíaca
• Advertencias de recuadro negro:
  • Las personas mayores con psicosis asociada a demencia tratadas con antipsicóticos de 2da generación tienen un mayor riesgo de muerte (principalmente por causas cardiovasculares o infecciosas):
    • Los antipsicóticos de 2da generación no están aprobados para el tratamiento de personas con psicosis asociada a demencia.
    • No está claro hasta qué punto el aumento de la mortalidad es atribuible a los medicamentos antipsicóticos.
  • Mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes (< 24 años):
    • Aripiprazol
    • Brexpiprazol
    • Cariprazina
    • Lurasidona
    • Quetiapina
  • Neutropenia/agranulocitosis grave:
    • Puede ocurrir con la clozapina (incidencia, 3%–4%) y provocar infecciones graves y muerte (incidencia, 1,3 en 10 000 (0,013%))
    • Se debe monitorizar con un hemograma y un recuento absoluto de neutrófilos al inicio y luego con regularidad.
    • Requiere una monitorización continua y regular
    • También se ha reportado con el uso de risperidona y quetiapina, especialmente con el uso concomitante de estabilizadores del estado de ánimo

Interacciones medicamentosas

El aripiprazol y la risperidona son metabolizados principalmente por CYP2D6 y CYP3A4.

• Se debe evitar el uso concomitante con otros sustratos del CYP2D6 y CYP3A4, como:
  • Benztropina
  • Carvedilol
  • Flecainida
  • Fluoxetina
  • Hidrocodona/oxicodona
  • Metadona
  • Metanfetamina
  • Metoprolol/propranolol
  • Antidepresivos tricíclicos
  • Trazodona
  • Venlafaxina
• Se debe evitar el uso con inhibidores potentes del CYP3A4, como:
  • Alopurinol
  • Amiodarona
  • Eritromicina
  • Azitromicina
  • Ciclosporina
  • Diltiazem
  • Verapamilo
  • Fluconazol
  • Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)
  • Isoniazida
  • Metronidazol
  • Quinolonas
  • Omeprazol
  • Ácido valproico
• Se debe evitar el uso con inductores potentes del CYP3A4, como:
  • Carbamazepina/oxcarbazepina
  • Glucocorticoides
  • Fenitoína
  • Progesterona
• Se debe evitar el uso con inhibidores del CYP2D6, como:
  • Amiodarona
  • Bupropión
  • ISRS
  • Duloxetina
  • Ritonavir

La asenapina y la olanzapina son metabolizadas principalmente por el CYP1A2; se debe evitar combinar con inhibidores del CYP1A2.

• Quinolonas (e.g., ciprofloxacina)
• Amiodarona
• ISRS
• Cloroquina

Se debe evitar los antipsicóticos de 2da generación en combinación con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT.

• Antimicrobianos:
  • Quinolonas
  • Eritromicina, claritromicina, azitromicina
  • Ketoconazol, itraconazol
• Antiarrítmicos:
  • Amiodarona
  • Sotalol
  • Procainamida
• Antidepresivos:
  • Tricíclicos
  • ISRS
• Otros:
  • Ondansetrón (antiemético)
  • Sumatriptán, zolmitriptán (medicamentos para la migraña)
  • Metadona

Comparación de Medicamentos Antipsicóticos Atípicos