Antiprogestinas y Moduladores Selectivos de la Progesterona

Descripción General

Definición

• Las antiprogestinas son inhibidores competitivos de las progestinas en los receptores de progesterona (RP).
• Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (MSRP) pueden actuar sea como agonistas o antagonistas dependiendo del tipo de tejido o entorno celular.

Clasificación

• Antiprogestinas: mifepristona
• Moduladores selectivos de los receptores de progesterona (MSRP): ulipristal

Indicaciones generales

• Interrupción del embarazo: mifepristona
• Anticoncepción de emergencia: ulipristal

Efectos secundarios comunes

• Náuseas
• Vómitos
• Dolor abdominal
• Cefalea
• Fatiga
• Edema

Fisiología de la progesterona

• La progesterona es secretada por el cuerpo lúteo, la placenta, los testículos y la corteza suprarrenal.
• Funciones:
  • Desarrollo del endometrio secretor
  • Represión de la expresión del receptor de estrógeno
  • Espesamiento del moco cervical
  • Proliferación de los acinos en las glándulas mamarias
  • Aumento de la temperatura corporal
  • Mantenimiento del embarazo
  • Supresión de la contractilidad uterina
  • Disminución de la frecuencia de los pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
  • Elevación de los niveles basales de insulina
• Mecanismo de acción:
  • Los receptores de progesterona (RP) se encuentran en el citoplasma celular.
  • Los RP consisten en 2 isoformas: PR-A y PR-B.
  • Unión de la progesterona → dimerización del receptor → translocación hacia el núcleo → unión a elementos de respuesta a la progesterona (PRE, por sus siglas en inglés) en genes diana → regulación de la transcripción génica

Antiprogestinas: Mifepristona

Estructura química

La mifepristona es una hormona esteroidea sintética.

Mecanismo de acción

• Antagonista y agonista parcial de la PR-A y la PR-B
• En ausencia de progesterona, las antiprogestinas actúan como agonistas parciales.
• En dosis altas, la mifepristona actúa como antagonista de los receptores de glucocorticoides (por lo tanto, es útil en el tratamiento del síndrome de Cushing).

Efectos farmacológicos

Acciones de la antiprogestina:

• Los efectos farmacológicos dependen del momento de la administración del medicamento.
• La mifepristona puede retrasar la ovulación cuando se administra durante la fase folicular.
• Cuando se administra durante la fase lútea:
  • Induce la menstruación.
  • Previene cambios secretores en el endometrio.
• Cuando se administra durante el embarazo → induce la expulsión de los productos de la concepción a través del siguiente proceso:
  • Inhibición de la decidualización →
  • Desprendimiento del blastocisto →
  • Cambios hormonales:
    • ↓ en la secreción de hCG
    • ↓ en la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo
    • ↑ en la secreción de prostaglandinas
  • Reblandecimiento cervical y ↑ contracciones del miometrio →
  • Expulsión de los productos de la concepción
• Cuando se utiliza para la interrupción del embarazo, se espera que la hemorragia dure una media de 9–16 días, aunque en algunos casos puede ser de hasta 30 días.

Efecto antiglucocorticoide:

• Inhibe el efecto del cortisol en el metabolismo de la glucosa.
• Inhibe el sistema de retroalimentación negativa por el cortisol.

Farmacocinética

La siguiente información es para la antiprogestina más representativa, la mifepristona:

• Oralmente activa
• Biodisponibilidad: 70%
• Vida media: 18 horas
• Tiempo para efecto máximo: 90 minutos
• Metabolizada en el hígado por el citocromo P450 (CYP)3A4
• Pasa por la circulación enterohepática.
• Excretada en las heces

Indicaciones

• Interrupción del embarazo: A menudo se utiliza en combinación con el misoprostol.
• Puede utilizarse como componente del tratamiento de la pérdida temprana del embarazo.
• Anticoncepción de emergencia (la baja dosis requerida para esta indicación no está disponible en Estados Unidos, aunque se utiliza en otros países)
• Síndrome de Cushing: para pacientes que fracasaron al tratamiento quirúrgico o no son candidatos adecuados para la cirugía

Efectos secundarios

• Gastrointestinales:
  • Náuseas y vómitos
  • Dolor abdominal
  • Diarrea o estreñimiento
  • Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)
• Sistema nervioso:
  • Cefalea
  • Mareos
• Endocrinos:
  • Hipoglicemia
  • Hipopotasemia
  • Insuficiencia suprarrenal
• Ginecológicos: sangrado/hemorragia vaginal
• Cardiovasculares: hipertensión
• Sistémicos: reacciones anafilácticas
• Dermatológicos: necrólisis epidérmica tóxica

Contraindicaciones

• Embarazo deseado
• Hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes
• Pacientes que toman simvastatina, lovastatina y sustratos de CYP3A4
• Sangrados vaginales sin diagnóstico
• Atipia endometrial o cáncer de endometrio

Precauciones

• Las pacientes que presenten fiebre, malestar generalizado o diarrea > 24 horas después de tomar mifepristona deben ser evaluadas por riesgo de infecciones.
• Posibilidad de infección por Clostridium sordellii
• Se debe aconsejar a las pacientes que busquen atención médica en caso de sangrados vaginales abundantes.

Moduladores Selectivos de los Receptores de Progesterona: Ulipristal

Estructura química

Mecanismo de acción

• Antagonistas y agonistas parciales de los RP
• La función depende de la concentración de los coactivadores y los correpresores:
  • En células con exceso de coactivadores: Los MSRP actúan como agonistas.
  • En células con exceso de correpresores: Los MSRP actúan como antagonistas.

Efectos farmacológicos

• Supresión del pico de la hormona luteinizante (LH)
• Retraso o inhibición de la ovulación
• Reducción del grosor del endometrio
• Puede inhibir la implantación.

Farmacocinética

La siguiente información es para el MSRP estereotípico, ulipristal:

• Absorción orla: rápida
• Unión a proteínas: > 94 %
• Tiempo para efecto máximo: 1 hora
• Vida media: 32–38 horas
• Metabolizado en el hígado por el CYP3A4 a acetato de ulipristal monometilado, el metabolito activo

Indicaciones

El ulipristal está indicado como anticoncepción de emergencia.

Efectos secundarios

• Sistema nervioso:
  • Cefalea
  • Mareos
• Gastrointestinales:
  • Náuseas y vómitos
  • Dolor abdominal
• Ginecológicos:
  • Dismenorrea
  • Menstruación irregular
• Sistémicos: fatiga

Contraindicaciones y precauciones

• Contraindicación: embarazo
• Precauciones:
  • Utilícelo con precaución en pacientes que toman inductores e inhibidores del CYP3A4.
  • Son posibles los sangrados irregulares (retraso en la menstruación, sangrado intermenstrual).

Comparación de las Antiprogestinas y los MSRP