Antimetabolitos Quimioterapéuticos

Descripción General

Cinética del ciclo celular

• El ciclo celular es un proceso de crecimiento y maduración celular con varias fases.
• Diferentes fases y eventos asociados:
  • Fase G1: crecimiento celular en preparación para la replicación del ADN
  • Fase S: replicación del ADN
  • Fase G2: mayor crecimiento celular (e.g., replicación de organelos) en preparación para la mitosis
  • Fase M: el ADN duplicado es separado y distribuido a 2 células hijas idénticas

Quimioterapia

• El objetivo de la quimioterapia es detener el crecimiento celular o destruir las células cancerosas.
• Hipótesis de la reducción logarítmica: la dosis de quimioterapia destruye la misma fracción de células tumorales, independientemente del tamaño del tumor.
• Los agentes antimetabolitos quimioterapéuticos son medicamentos específicos del ciclo celular (actúan en una fase específica del ciclo celular):
  • Eficaces contra el ciclo celular a un ritmo rápido (moviéndose a través del ciclo celular)
  • Análogos de las unidades de ADN y ARN, que cuando se incorporan detienen la síntesis de ADN y ARN.
  • Se dirigen a la fase S del ciclo celular → inhiben la síntesis normal de ADN y ARN

Clasificación de antimetabolitos

Los subtipos de agentes de quimioterapia con antimetabolitos son:

• Antifolatos (antagonistas del ácido fólico):
  • Metotrexato
  • Pemetrexed
  • Pralatrexato
• Análogos de pirimidinas:
  • Fluoropirimidinas:
    • 5-Fluorouracilo
    • Capecitabina
  • Análogos del desoxinucleósido (desoxicitidina):
    • Citarabina
    • Gemcitabina
• Análogos de purinas:
  • Tiopurinas:
    • 6-Mercaptopurina
    • 6-Tioguanina
  • Fludarabina
  • Cladribina
  • Pentostatina
• Inhibidores de la ribonucleótido reductasa: hidroxiurea

Resistencia farmacológica

• La resistencia primaria es la ausencia de respuesta en la 1ra exposición por parte de algunos cánceres debido a la inestabilidad genómica.
• Resistencia adquirida:
  • ↑ Expresión de MDR1 (gen de resistencia a múltiples medicamentos), que codifica una glucoproteína P en la superficie celular y provoca la salida del medicamento
  • ↑ Habilidad para reparar el ADN
  • ↑ Actividad de las enzimas de las células tumorales, que inactivan los medicamentos contra el cáncer
  • Cambios en la sensibilidad de la enzima diana al medicamento
  • ↓ Conversión de promedicamentos por las enzimas de células tumorales
  • Expresión de glutatión o proteínas asociadas al glutatión, que conjugan algunos medicamentos

Antifolatos

Medicamentos antifolatos

• Agentes antimetabolitos quimioterapéuticos que bloquean la actividad del ácido fólico para inhibir la división celular.
• El folato o ácido fólico es esencial para proporcionar grupos metilo para los precursores del ADN y ARN.
• Los medicamentos de esta clase inhiben la dihidrofolato reductasa, en general:
  • Metotrexato
  • Pemetrexed
  • Pralatrexato
  • Proguanil (antipalúdico)
  • Trimetoprim (antibiótico/antibacteriano)

Metotrexato

• Análogo de ácido fólico
• Mecanismo de acción:
  • Se une a la dihidrofolato reductasa → inhibe la formación de tetrahidrofolato → ↓ síntesis de ADN
  • La folilpoliglutamato sintetasa agrega residuos de glutamil a la molécula, lo que hace que la molécula no pueda atravesar las membranas celulares.
  • Este mecanismo de atrapamiento de iones permite la retención prolongada de metotrexato en la célula.
• Mecanismo de resistencia:
  • Dihidrofolato reductasa alterada (mala unión al metotrexato)
  • Deterioro del transporte de metotrexato a las células
  • ↓ Poliglutamación
• Farmacocinética:
  • Absorción: vías de administración oral, intratecal, intravenosa, intramuscular
  • Distribución: 50% unido a proteínas plasmáticas
  • Metabolismo y excreción: 90% sin cambios y excretado en la orina (renal)
• Indicaciones:
  • Usos oncológicos:
    • Cáncer de mama
    • Leucemia linfocítica aguda
    • Cáncer de cabeza y cuello
    • Linfoma cutáneo de linfocitos T
    • Neoplasia trofoblástica gestacional
    • Linfoma no Hodgkin
    • Osteosarcoma
  • No oncológicos:
    • Artritis reumatoide
    • Psoriasis
    • Artritis reumatoide juvenil idiopática
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión: anemia, neutropenia y trombocitopenia
  • Hepatotoxicidad: ↑ enzimas hepáticas
  • Inmunosupresión
  • Gastrointestinales: estomatitis, diarrea, náuseas, vómitos
  • Nefrotoxicidad: nefropatía por cristales y toxicidad tubular directa
  • Neurotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar: neumonitis intersticial
  • Dermatológicas: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, necrosis epidérmica tóxica (NET)
• Precauciones:
  • Uso del agente modulador de la quimioterapia L-leucovorina, un análogo del folato.
  • Contrarresta los efectos de los antifolatos (rescata las células de la toxicidad).
  • Iniciar dentro de las 24–36 horas de iniciar el metotrexato.
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
  • Embarazo (ya que el medicamento causa defectos del tubo neural y otros defectos de nacimiento debido a la ↓ folato)
• Interacciones medicamentosas:
  • Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
  • Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
  • Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Pemetrexed

• Mecanismo de acción:
  • Inhibe la dihidrofolato reductasa y la timidilato sintasa para ↓ timidina
  • También inhibe las siguientes enzimas:
    • Glicinamida ribonucleótido formiltransferasa, aminoimidazol carboxamida ribonucleótido formiltransferasa
    • Resulta en la ↓ síntesis de nucleótidos → ↓ síntesis de proteínas
• Farmacocinética:
  • Absorción: vía de administración intravenosa
  • Distribución: 80% unido a proteínas
  • Metabolismo y excreción: metabolismo mínimo y hasta el 90% se excreta sin cambios en la orina (renal)
• Indicaciones (aprobadas):
  • Mesotelioma
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Erupción cutánea
  • Nefrotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis
• Precauciones: ácido fólico profiláctico y vitamina B₁₂ para ↓ toxicidad hematológica y gastrointestinal
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
  • Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
  • Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Pralatrexato

• Mecanismo de acción:
  • Inhibe la dihidrofolato reductasa
  • Entra selectivamente en células que expresan ↓ de la proteína portadora de folato reducido
  • También poliglutamado por folilpoliglutamato sintetasa
• Farmacocinética:
  • Absorción: vía de administración intravenosa
  • Distribución: 67% unido a proteínas
  • Metabolismo y excreción: mínimamente metabolizado, con aproximadamente el 34% excretado sin cambios en la orina
• Indicación: linfoma periférico de linfocitos T (recidivante o refractario)
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión: anemia, leucopenia, trombocitopenia
  • Gastrointestinal: náuseas, dolor abdominal, diarrea, estomatitis
  • Fatiga
  • Edema
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a cualquier medicamento antifolato
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Salicilatos y AINE: ↑ niveles del medicamento
  • Vacunas inactivadas: los antifolatos generalmente reducen los efectos terapéuticos de las vacunas inactivadas.
  • Vacunas vivas (evitar): los antifolatos potencian los efectos tóxicos de las vacunas vivas.

Comparación de los medicamentos antifolatos

Análogos de Pirimidinas

Antimetabolitos de pirimidinas

• Medicamentos quimioterapéuticos citotóxicos que inhiben la síntesis de ADN a través de los efectos de los análogos precursores que ingresan a las células tumorales.
• Origen:
  • 4 bases que son precursoras:
    • 2 pirimidinas: citosina y timina (en ARN: uracilo en lugar de timina)
    • 2 purinas: guanina y adenina
  • Las purinas y las pirimidinas se pueden sintetizar de novo, pero las células absorben algunos precursores del torrente sanguíneo:
    • Algunas bases (uracilo) ingresan a las células, por lo que los análogos (5-fluorouracilo, capecitabina) pueden ser sustitutos de estas bases.
    • Otras bases (citosina, timina) se transportan a las células como desoxinucleósidos (como la desoxicitidina).
    • Como tales, los análogos de la desoxicitidina (citarabina, gemcitabina) pueden competir con la desoxicitidina y ganar entrada en la célula.
• Estos antimetabolitos de pirimidina se transportan a las células tumorales y se activan intracelularmente.

5-Fluorouracilo

• Pirimidina fluorada/fluoropirimidina
• Mecanismo de acción:
  • El 5-fluorouracilo se activa a fluorouridina monofosfato, que inhibe el crecimiento celular al reemplazar el uracilo en el ARN.
  • También se convierte en 5-fluorodesoxiuridina monofosfato → 5-fluorodesoxiuridina monofosfato se une a la timidilato sintasa
  • Inhibición de la timidilato sintasa → desoxiuridina monofosfato no se puede convertir en desoxitimidina monofosfato → ↓ síntesis de ADN y proteínas
• Mecanismo de resistencia:
  • ↓ Actividad de enzimas activadoras de 5-fluorouracilo
  • Amplificación o mutación de la timidilato sintasa
• Farmacocinética:
  • Absorción: administrado por vía intravenosa (mala absorción oral)
  • Distribución: amplia distribución por todo el cuerpo, incluso en el LCR
  • Metabolismo: hepático
  • Excreción: renal
• Indicaciones (aprobadas):
  • Cáncer de mama
  • Cáncer colorrectal
  • Cáncer gástrico
  • Cáncer de páncreas
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Toxicidad cardiovascular: angina, arritmia, insuficiencia cardiaca
  • Neurotoxicidad: cefalea, confusión, desorientación
  • Erupción, SSJ, NET
  • Síndrome mano-pie (edema doloroso y eritematoso de manos y pies)
  • Encefalopatía hiperamonémica
  • Estomatitis, anorexia, diarrea
• Precauciones: deficiencia de la dihidropirimidina deshidrogenasa
  • Enzima importante en la desintoxicación.
  • La deficiencia conducirá a un mayor riesgo de toxicidad.
• Contraindicaciones: hipersensibilidad al 5-fluorouracilo
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
  • Warfarina: ↑ riesgo de hemorragia

Capecitabina

• Promedicamento del 5-fluorouracilo
• Mecanismo de acción: promedicamento del 5-fluorouracilo que se hidroliza a 5-fluorouracilo
• Farmacocinética:
  • Absorción: reducida por los alimentos
  • Distribución: aproximadamente un 35% unido a la albúmina
  • Metabolismo: metabolismo hepático y tisular
  • Excreción: renal
• Indicaciones (aprobadas):
  • Cáncer de mama (metastásico)
  • Cáncer colorrectal
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Toxicidad gastrointestinal:
    • Mucositis
    • Náuseas, vómitos
    • Diarrea: puede ser limitante de la dosis debido a la gravedad
  • Cardiotoxicidad: isquemia, arritmia, insuficiencia cardiaca
  • Síndrome mano-pie
  • Hepatotoxicidad (↑ bilirrubina)
  • Neurotoxicidad:
    • Cefalea
    • Encefalopatía
    • Ataxia
    • Neuropatía
• Precauciones: deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa:
  • Enzima importante en la desintoxicación.
  • La deficiencia conducirá a un mayor riesgo de toxicidad.
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a la capecitabina
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
  • Warfarina: ↑ riesgo de hemorragia

Citarabina

• La citarabina (también llamada arabinósido de citosina (ara-C)) es una base de citosina combinada con un azúcar arabinosa, en lugar de desoxirribosa.
• Análogo de la desoxicitidina
• Mecanismo de acción:
  • En la célula, la citarabina → ara-citidina monofosfato (ara-CMP) a través de la desoxicitidina quinasa → ara-citidina trifosfato (ara-CTP)
  • Ara-CTP compite con desoxi-CTP para ser incorporado al ADN por la ADN polimerasa.
  • Cuando se incorpora ara-CTP, se produce la terminación de la elongación de la cadena de ADN.
  • El ciclo celular no continúa → el ADN se rompe → muerte celular
• Mecanismo de resistencia:
  • Pérdida de desoxicitidina quinasa
  • Regulación positiva de la citidina desaminasa (convierte ara-C en el metabolito no tóxico, ara-uridina)
• Farmacocinética:
  • Absorción:
    • Administración intravenosa
    • Con ↑ de citidina desaminasa en el tracto gastrointestinal, la absorción oral es deficiente.
  • Distribución: entra fácilmente en las células, atraviesa la barrera hematoencefálica
  • Metabolismo y excreción:
    • Metabolizado en hígado
    • Se excreta principalmente por vía renal (90% como el metabolito uracilo arabinósido)
• Indicaciones:
  • Leucemia linfocítica aguda
  • Leucemia mieloide aguda
  • Leucemia mieloide crónica
  • Leucemia meníngea
• Efectos secundarios:
  • Principal efecto tóxico: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia)
  • Otros:
    • Gastrointestinales: mucositis, náuseas, diarrea, dolor abdominal, pancreatitis
    • Hepatotoxicidad: ↑ transaminasas
    • Mareo, cefalea, neurotoxicidad
    • Cardiotoxicidad: angina, pericarditis
    • Hiperuricemia
    • Síndrome de la citarabina (6–12 horas después de la administración): fiebre, mialgia, dolor óseo, erupción cutánea, conjuntivitis, malestar general
• Precauciones: ajuste de dosis en insuficiencia hepática y renal
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a la citarabina
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Gemcitabina

• Análogo difluoro de la desoxicitidina
• Mecanismo de acción:
  • La gemcitabina es fosforilada por la desoxicitidina quinasa en gemcitabina monofosfato → gemcitabina difosfato → gemcitabina trifosfato
  • Gemcitabina difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa (que convierte los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos) → ↓ síntesis de ADN
  • Gemcitabina trifosfato (estructuralmente similar a desoxicitidina trifosfato) se incorpora al ADN.
  • Incorporación al ADN → ADN polimerasa inhibida → cese de la síntesis de ADN → muerte celular
• Farmacocinética:
  • Absorción: administración intravenosa
  • Distribución: ampliamente distribuida, mínima unión a proteínas
  • Metabolismo: metabolizada intracelularmente (en difosfatos y trifosfatos) por quinasas
  • Excreción: renal (> 92%)
• Indicaciones (aprobadas):
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
  • Cáncer de páncreas
  • Cáncer de mama
  • Cáncer de ovarios
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Síndrome de fuga capilar (hiperpermeabilidad capilar súbita potencialmente letal → edema, hipotensión, ↓ albúmina)
  • Gastrointestinales: mucositis, náuseas, diarrea, dolor abdominal
  • Hepatotoxicidad: ↑ transaminasas
  • Síndrome urémico hemolítico
  • Toxicidad pulmonar
• Precauciones: discontinuar si ocurre toxicidad renal o hepática severa
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a la gemcitabina
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
  • La coadministración con anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia.

Comparación de los análogos de pirimidinas

Análogos de Purinas

Análogos de adenina o guanina

• Estos antimetabolitos interfieren o compiten con los nucleósidos trifosfatos en la síntesis de ADN y/o ARN.
• Generalmente poseen excelente actividad contra las leucemias y linfomas
• Medicamentos en esta clase de medicamentos:
  • Tiopurinas (inhiben la síntesis de purinas de novo):
    • 6-Mercaptopurina: agente antineoplásico e inmunosupresor
    • 6-Tioguanina
    • Azatioprina (inmunosupresor): se somete a una reducción no enzimática a 6-mercaptopurina
  • Fludarabina
  • Cladribina

6-Mercaptopurina

• Mecanismo de acción:
  • Metabolizada por la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa en un metabolito de tioinosina monofosfato.
  • Tioinosina monofosfato:
    • Supera a los derivados de purina
    • Debido a que tioinosina monofosfato es un mal sustrato para la guanilil quinasa, se acumula en la célula, inhibiendo las enzimas en la síntesis de purinas.
    • Metabolizado a la forma de trifosfato → incorporado en el ADN y el ARN
• Mecanismo de resistencia:
  • Falta de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa
  • ↑ Actividad de la fosfatasa alcalina
• Farmacocinética:
  • Absorción:
    • Absorción oral reducida por alimentos y antibióticos.
    • Absorción oral mejorada por el metotrexato.
    • Vida media de la dosis intravenosa: aproximadamente 1 hora
  • Distribución: mala distribución en el SNC
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático a través de la xantina oxidasa
    • Metilación por tiopurina metiltransferasa, en la que un grupo metilo se une al anillo de tiopurina
  • Excreción: renal
• Indicación: leucemia linfocítica aguda
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Inmunosupresión
  • Fotosensibilidad
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Síndrome de activación de macrófagos o linfohistiocitosis hemofagocítica (↑ riesgo en enfermedades autoinmunes)
• Precauciones:
  • Las dosis orales de 6-mercaptopurina deben reducirse cuando se recibe el inhibidor de la xantina oxidasa alopurinol, que puede ↑ 6-mercaptopurina.
  • Considerar la posibilidad de realizar pruebas de deficiencia de tiopurina metiltransferasa y de hidrolasa nudix 15 (nucleótido difosfatasa): ↑ riesgo de toxicidad grave
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a 6-mercaptopurina
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas
  • Alopurinol: ↑ 6-mercaptopurina
  • Metotrexato: ↑ 6-mercaptopurina
  • ↓ Efecto de la warfarina

6-Tioguanina

• Mecanismo de acción:
  • Análogo de guanina
  • Se incorpora en el ADN y el ARN → inhibe la síntesis de nucleótidos de purina
• Farmacodinamia:
  • Absorción: aproximadamente 30% (variable)
  • Distribución: no alcanza niveles significativos en LCR
  • Metabolismo: hepático a través de la tiopurina metiltransferasa
  • Excreción: renal
• Indicación: leucemia mieloide aguda
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Fotosensibilidad
• Precauciones: considar realizar pruebas de deficiencia de tiopurina metiltransferasa y de hidrolasa nudix 15: ↑ riesgo de toxicidad grave
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a la 6-tioguanina
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Fludarabina

• Mecanismo de acción:
  • Desfosforilada en el plasma → entra en las células → refosforilada en el trifosfato activo
  • Inhibe la ADN polimerasa, la ribonucleótido reductasa, la ADN primasa y la ADN ligasa I
  • Cuando se incorpora al ADN → terminación de la cadena
  • Cuando se incorpora al ARN → inhibición del procesamiento y la traducción del ARN
• Farmacocinética:
  • Absorción: oral e intravenosa
  • Distribución: concentración máxima en plasma en 1,5 horas (con administración oral)
  • Metabolismo: desfosforilación en plasma en el metabolito activo, que ingresa a las células
  • Excreción: renal
• Indicaciones: leucemia linfocítica crónica
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Autoinmunidad
  • Neurotoxicidad (confusión, agitación, coma, convulsiones)
  • Edema
  • Infecciones
  • Diarrea, náuseas, vómitos
  • Síndrome de lisis tumoral
• Precauciones: ajuste de dosis en la insuficiencia renal
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad a la fludarabina
  • Coadministración con pentostatina → toxicidad pulmonar grave
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Pentostatina: toxicidad pulmonar
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Cladribina

• Mecanismo de acción:
  • Análogo de nucleósido de purina
  • Promedicamento que se convierte en cladribina adenosina trifosfato.
  • Se incorpora al ADN → se rompe la hebra de ADN → inhibición de la síntesis y reparación del ADN
• Farmacocinética:
  • Absorción:
    • Administrada por vía oral e intravenosa
    • Administración oral retrasada por la comida
  • Distribución:
    • 20% unida a proteínas
    • Penetra al LCR
  • Metabolismo: promedicamento (las quinasas intracelulares fosforilan el medicamento)
  • Excreción: renal
• Indicaciones (aprobadas):
  • Leucemia de células pilosas
  • Leucemia mieloide aguda
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Molestias gastrointestinales
  • Hepatotoxicidad
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Infecciones oportunistas
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Toxicidad renal
  • Neurotoxicidad
• Precauciones: ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepática
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad a la cladribina
  • Embarazo (teratogénico)
• Interacciones medicamentosas:
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Pentostatina

• 2′-desoxicoformicina
• Análogo del intermediario en la reacción de la adenosina desaminasa
• Mecanismo de acción:
  • Inhibe la adenosina desaminasa → adenosina no desaminada a inosina
  • Efectos: ↑ nucleótidos intracelulares de adenosina y desoxiadenosina → bloquea la síntesis de ADN
• Farmacodinamia:
  • Absorción: administración intravenosa
  • Distribución: aproximadamente el 4% unida a proteínas
  • Metabolismo y excreción: eliminación por vía renal
• Indicación: leucemia de células pilosas
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Neurotoxicidad
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad dermatológica (erupciones graves)
  • Toxicidad pulmonar
  • Toxicidad renal
  • Agravamiento de las infecciones
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad a la pentostatina
  • Coadministración con fludarabina → toxicidad pulmonar grave
• Consideraciones en el embarazo: según la acción del medicamento y los estudios en animales, puede causar daño fetal
• Interacciones medicamentosas:
  • Fludarabina: toxicidad pulmonar
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Comparación de los análogos de purinas

Hidroxiurea

• También conocida como hidroxicarbamida
• Análogo hidroxilado de la urea
• Se utiliza para tratar tumores sólidos y enfermedades mieloproliferativas
• Mecanismo de acción:
  • Inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa
  • La ribonucleótido reductasa media la conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos (precursores de ADN)
  • ↓ Producción de desoxirribonucleótidos → ↓ síntesis de ADN y replicación del ciclo celular
  • Efecto citotóxico específico de la fase S en las células
• Farmacocinética:
  • Absorción: administración oral, se absorbe rápidamente
  • Distribución: amplia distribución (incluido el cerebro)
  • Metabolismo: hepático (60%), tracto gastrointestinal
  • Excreción: renal
• Indicaciones (aprobadas):
  • Leucemia mieloide crónica
  • Indicación no oncológica: enfermedad de células falciformes
• Efectos secundarios:
  • Mielosupresión
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Toxicidades vasculíticas cutáneas (úlceras y gangrena)
  • Toxicidad pulmonar
  • Anemia hemolítica
  • Macrocitosis
  • Infecciones bacterianas y virales
  • Mucositis, náuseas
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad a la hidroxiurea
  • Mielosupresión severa
  • Embarazo (teratogenicidad potencial)
• Interacciones medicamentosas:
  • Medicamentos antirretrovirales (didanosina y estavudina): pancreatitis, neuropatía periférica, hepatotoxicidad
  • Vacunas inactivadas: ↓ eficacia de las vacunas
  • Vacunas vivas: ↑ efectos tóxicos de las vacunas

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos