Antidiabéticos Insulinotrópicos

Los antidiabéticos insulinotrópicos son utilizados para tratar la diabetes mellitus tipo 2 porque aumentan la secreción de insulina, lo que resulta en una disminución de los niveles de glucosa. Este grupo de medicamentos incluyen a las sulfonilureas, las meglitinidas, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Estos agentes generalmente se utilizan en combinación con otras terapias para el control de la diabetes. Las sulfonilureas y las meglitinidas se asocian con el aumento de peso, mientras que los agonistas del péptido similar al glucagón-1 pueden brindar el beneficio adicional de la pérdida de peso. Otros efectos secundarios varían entre las clases de medicamentos. Ninguno de los medicamentos deben utilizarse en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética.

Última actualización: Jun 14, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Sulfonilureas

Meglitinidas

Agonistas del Péptido Similar al Glucagón-1

Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa-4

Comparación de Medicamentos Antidiabéticos

Referencias

Descripción General

Diabetes mellitus tipo 2

Causada por:
- Resistencia a la insulina periférica: los receptores celulares de insulina no responden adecuadamente a la insulina.
- Disfunción de las células beta: ↑ demanda de insulina a largo plazo → secreción defectuosa de insulina
Resulta en hiperglucemia
El tratamiento farmacológico puede dirigirse hacia:
- Liberación de insulina
- Resistencia a la insulina
- Liberación de glucagón
- Gluconeogénesis
- Captación de glucosa

Clasificación

Los medicamentos hipoglucemiantes (o antihiperglucémicos) se pueden clasificar según sea el mecanismo de acción:

Medicamentos insulinotrópicos (↑ secreción de insulina):

Sulfonilureas
Meglitinidas
Agonistas del péptido similar al glucagón-1
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Medicamentos no insulinotrópicos (no afectan la liberación de insulina):

↓ Resistencia a la insulina:
- Biguanidas
- Tiazolidinedionas
↓ Absorción/reabsorción de glucosa:
- Inhibidores de la alfa-glucosidasa
- Inhibidores de la proteína transportadora de sodio-glucosa 2
↓ Vaciado gástrico y secreción de glucagón: análogos de amilina

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Non-insulin Diabetes Mellitus Medications with Case

Sulfonilureas

Medicamentos en la clase

1ra generación:
- Tolbutamida
- Clorpropamida
- Tolazamida
2da generación:
- Gliburida
- Glipizida
- Glimepirida

Farmacodinamia

Se unen e inhiben los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) en las células beta pancreáticas
Despolarización celular → apertura del canal de calcio (Ca²⁺) → afluencia de Ca ²⁺
Estimulan la liberación de insulina
Resultado: ↑ respuesta de las células beta a la glucosa
Efectos extrapancreáticos:
- ↑ Sensibilidad tisular a la insulina
- ↓ Producción hepática de glucosa

Las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina al actuar sobre los canales de potasio de las células beta pancreáticas.
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

A continuación se describe la farmacocinética de las sulfonilureas de 2da generación:

Absorción: buena absorción por vía oral
Distribución: ampliamente unidas a proteínas
Metabolismo:
- Hepático a través del sistema citocromo P450 (CYP2C9)
- Los metabolitos tienen baja actividad hipoglucemiante
Excreción:
- Principalmente en la orina
- Algo de excreción a través de las heces

Indicaciones

Las sulfonilureas se utilizan en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:

Generalmente, se utilizan en combinación con otros medicamentos
Pueden ser consideradas como un agente de 1ra línea cuando:
- Hay contraindicaciones para la metformina
- Hiperglucemia severa sin cetonuria (si hay contraindicaciones para insulina o análogos del péptido similar al glucagón-1)
No se utilizan con frecuencia debido a los efectos secundarios

Efectos secundarios

Hipoglucemia
Aumento de peso
Náuseas
Fotosensibilidad
Hepatitis
Anemia hemolítica
Reacción tipo disulfiram
Reacciones de hipersensibilidad:
- Erupción
- Prurito

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a las sulfonamidas
Insuficiencia hepática: los medicamentos se metabolizan en el hígado (pueden provocar hipoglucemia)
Insuficiencia renal: excretada por los riñones (puede provocar hipoglucemia)
Diabetes mellitus tipo 1
Cetoacidosis diabética

Interacciones medicamentosas

Reacción tipo disulfiram: etanol
↑ Efecto hipoglucemiante:
- Otros medicamentos antidiabéticos
- Amiodarona
- Andrógenos
- Betabloqueadores
- Cloranfenicol
- Antidepresivos
- Antibióticos sulfa

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Secretagogues and Biguanides – Diabetes Medications

Meglitinidas

Medicamentos en la clase

Repaglinida
Nateglinida

Farmacodinamia

Estructuralmente diferentes, pero actúan de manera similar a las sulfonilureas
Afectan a los canales KATP en las células beta pancreáticas
↑ Liberación de insulina

Farmacocinética

Absorción:
- Rápida
- Inicio de acción más rápido que las sulfonilureas
Distribución:
- Ampliamente unidas a proteínas
- Duración de acción más corta que las sulfonilureas
Metabolismo:
- Hepático
- A través del sistema de citocromo P450:
  - CYP3A4
  - CYP2C8
Excreción:
- Repaglinida: principalmente en heces
- Nateglinida: principalmente en orina

Indicaciones

Las meglitinidas se utilizan para tratar la diabetes mellitus tipo 2:

En combinación con otros medicamentos
En lugar de una sulfonilurea en personas alérgicas
Para controlar la hiperglucemia postprandial

Efectos secundarios

Hipoglucemia
Aumento de peso
Infecciones del tracto respiratorio
Cefalea

Contraindicaciones

Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática
Diabetes mellitus tipo 1
Cetoacidosis diabética

Interacciones medicamentosas

Se puede observar un aumento del efecto hipoglucemiante con:

Otros medicamentos antidiabéticos
Andrógenos
Agentes antivirales de acción directa
Gemfibrozilo
Estatinas
Clopidogrel
Antidepresivos (e.g., inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa)

Agonistas del Péptido Similar al Glucagón-1

Medicamentos en la clase

Exenatida (derivado del veneno del monstruo de Gila)
Liraglutida
Dulaglutida
Semaglutida
Lixisenatida

Farmacodinamia

Miméticos de la incretina (agonistas del péptido similar al glucagón-1) → se unen a los receptores del péptido similar al glucagón-1:
- Células beta → ↑ secreción de insulina dependiente de glucosa
- Células alfa → ↓ secreción de glucagón
Efectos adicionales:
- Ralentización del vaciado gástrico
- ↓ Apetito
- Pérdida de peso

Mecanismo de acción del péptido 1 similar al glucagón (glp-1) y miméticos — El mecanismo de acción del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1, por sus siglas en inglés) y los miméticos
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción: administrados como inyecciones subcutáneas
Distribución: altamente unidos a proteínas
Excreción: orina y heces

Indicaciones

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
- No son una terapia inicial para la mayoría de los individuos
- Generalmente, se utilizan en combinación con otros medicamentos
- Asociados a una reducción de eventos cardiovasculares
Control de peso

Efectos secundarios

Náuseas y vómitos
Diarrea
Pancreatitis
Trombocitopenia
Injuria renal aguda
Reacciones de hipersensibilidad:
- Angioedema
- Anafilaxia
- Reacciones en el sitio de la inyección

Contraindicaciones

Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (los estudios en animales muestran una posible asociación con el cáncer de tiroides)
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2
Trastornos de la motilidad gastrointestinal debido a la disminución del vaciamiento gastrointestinal
Antecedentes de pancreatitis
Insuficiencia renal

Interacciones medicamentosas

↑ Efecto hipoglucemiante:
- Otros medicamentos antidiabéticos
- Andrógenos
- Agentes antivirales de acción directa
- Antidepresivos
La terapia combinada con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 no brinda beneficios adicionales.

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DPP-4 Inhibitors and GLP-1 Analogues

Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa-4

Medicamentos en la clase

Sitagliptina
Saxagliptina
Linagliptina
Alogliptina

Farmacodinamia

Inhiben la enzima dipeptidil peptidasa-4, que normalmente degrada el péptido similar al glucagón-1
↑ Efectos incretina:
- ↑ Secreción de insulina dependiente de glucosa
- ↓ Niveles de glucagón

Función normal de dpp-4 — Función normal de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4): la inhibición de la enzima evita la degradación del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1, por sus siglas en inglés), lo que permite una mayor liberación de insulina y una menor secreción de glucagón.
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción: absorbido por vía oral
Distribución:
- Extensa
- Unión a proteínas variable
Metabolismo:
- Variable
- Hepático
- Una parte por el sistema del citocromo P450
Excreción:
- Principalmente a través de la orina
- Excepción: la linagliptina se excreta principalmente a través de las heces.

Indicaciones

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 tratan la diabetes mellitus tipo 2:

No son una terapia inicial para la mayoría de los individuos
Utilizados como terapia adyuvante

Efectos secundarios

Nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior
Cefalea
Artralgia y mialgia
Pancreatitis aguda
Disfunción hepática
Penfigoide ampolloso
Insuficiencia cardíaca
Reacciones hipersensibles:
- Angioedema
- Anafilaxia
- Urticaria

Contraindicaciones

Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática
Diabetes mellitus tipo 1
Cetoacidosis diabética

Interacciones medicamentosas

↑ Efecto hipoglucemiante:
- Otros medicamentos antidiabéticos
- Andrógenos
- Agentes antivirales de acción directa
- Antidepresivos
↑ Toxicidad de:
- IECA
- Digoxina
La terapia combinada con agonistas del péptido similar al glucagón-1 no brinda beneficios adicionales.

Comparación de Medicamentos Antidiabéticos

La siguiente tabla compara los medicamentos no insulínicos para la diabetes mellitus tipo 2:

**Tabla: Comparación de los medicamentos no insulínicos para la diabetes mellitus tipo 2**
Medicamento	Mecanismo	Indicaciones	Efectos secundarios
Sulfonilureas	Actúan sobre los canales de potasio de las células beta ↑ Liberación de insulina	Terapia complementaria Hiperglucemia severa (si hay contraindicaciones a otros agentes)	Hipoglucemia Aumento de peso Reacción tipo disulfiram Hepatitis Anemia hemolítica
Meglitinidas		Terapia complementaria Pueden reemplazar a las sulfonilureas en personas alérgicas	Hipoglucemia Aumento de peso Infecciones del tracto respiratorio
Agonistas del péptido similar al glucagón-1	Miméticos de la incretina Actúan sobre las células beta y alfa ↑ Liberación de insulina ↓ Liberación de glucagón ↓ Vaciado gástrico y apetito	Terapia complementaria Control de peso	Náuseas y vómitos Diarrea Pancreatitis Injuria renal
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4	Previenen la descomposición del péptido similar al glucagón-1 ↑ Liberación de insulina ↓ Liberación de glucagón	Terapia complementaria	Nasofaringitis Artralgia Disfunción hepática Pancreatitis Insuficiencia cardíaca
Biguanidas	↓ Resistencia a la insulina ↓ Gluconeogénesis	Medicamento de elección Pueden utilizarse como monoterapia	Síntomas gastrointestinales Acidosis láctica Deficiencia de vitamina B ₁₂
Tiazolidinedionas	Activación del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ↑ Transcripción de genes para la utilización de lípidos y glucosa ↓ Resistencia a la insulina	Terapia complementaria Pioglitazona: esteatohepatitis no alcohólica concurrente	Aumento de peso/retención de líquidos Eventos cardiovasculares Hepatotoxicidad Osteoporosis
Inhibidores de alfa-glucosidasa	Inhiben la conversión de carbohidratos a monosacáridos Absorción lenta de glucosa ↓ Excursión de glucosa postprandial	Se pueden utilizar como monoterapia (no como 1ra línea) Terapia complementaria	Síntomas gastrointestinales ↑ Pruebas de función hepática
Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2	Inhiben la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal ↑ Excreción urinaria de glucosa	Terapia complementaria Beneficio cardiovascular y renal	Infecciones genitourinarias Cetoacidosis diabética Depleción de volumen
Análogos de la amilina	Enlentecimiento del vaciado gástrico ↑ Saciedad ↓ Secreción postprandial de glucagón	Se utilizan en la diabetes tipo 1 y 2 Se deben utilizar junto con insulina prandial	Náuseas Hipoglucemia

Los efectos de los medicamentos para la diabetes sobre el peso pueden ser un factor importante en la elección de la terapia de un individuo:

Pérdida de peso:
- Miméticos del péptido similar al glucagón-1
- Inhibidores de la proteína transportadora de sodio-glucosa 2
Peso neutral:
- Inhibidores de alfa-glucosidasa
- Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Aumento de peso:
- Insulina
- Sulfonilureas
- Tiazolidinedionas
- Meglitinidas

Referencias

Nolte Kennedy, M.S. (2012). Pancreatic hormones & antidiabetic drugs. In Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th edition, pp. 743–765. McGraw-Hill Education. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
Dungan, K., and DeSantis, A. (2021). Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dipeptidyl-peptidase-4-dpp-4-inhibitors-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
Dungan, K., and DeSantis, A. (2021). Glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/glucagon-like-peptide-1-receptor-agonists-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
Wexler, D. (2020). Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/sulfonylureas-and-meglitinides-in-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
Feingold, K.R. (2020). Oral and injectable (non-insulin) pharmacological agents for type 2 diabetes. In Feingold, K.R., Anawalt, B., Boyce, A., et al. (Eds.), Endotext. MDText.com, Inc. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279141/

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