Anticonvulsivantes de Primera Generación

Descripción General

Definiciones

Los medicamentos anticonvulsivantes se usan para suprimir la actividad eléctrica anormal en el cerebro a través de varios mecanismos.

• Las convulsiones son episodios de disfunción neurológica causados por una actividad neuronal anormal y descontrolada en el cerebro, y se caracterizan por cambios repentinos en los sentidos, la percepción, la actividad motora o el comportamiento.
• La epilepsia es una enfermedad con un riesgo permanente de convulsiones recurrentes no provocadas (> 2 episodios que ocurren> 24 horas de diferencia).

Fisiopatología de las convulsiones

El estado de hiperexcitabilidad de las neuronas se produce a través de los siguientes 3 pasos:

• Cambios de despolarización paroxística:
  • ↑ la neurotransmisión sináptica excitatoria
  • El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante.
    • ↑ la entrada de Na⁺ y calcio (Ca²⁺ ) a través de canales controlados por glutamato (la salida de K ⁺ se produce durante este proceso).
    • Otros receptores desencadenan la liberación de reservas de Ca²⁺ intracelular → aumento de Ca²⁺ intracelular
    • Generación de potenciales de acción repetitivos
• Aumento de la excitación de las neuronas circundantes:
  • Despolarizaciones repetidas → ↑ K⁺ extracelular
  • El K ⁺ elevado impulsa la despolarización de las neuronas circundantes.
• Fallo al inhibir el circuito de retroalimentación excitatoria:
  • Estimulación por exceso de glutamato
  • Pérdida del período refractario (neuronas incapaces de generar potencial de acción)
  • Disminución de la actividad de GABA:
    • El principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro
    • Defectos en la activación o inhibición de GABA → convulsiones

Mecanismos generales de los anticonvulsivos de primera generación

• Bloqueadores de canales de Na⁺:
  • Fenitoína
  • Carbamazepina
  • Ácido valproico
• Promoción de la inhibición relacionada con GABA:
  • Benzodiacepinas
  • Fenobarbital
  • Ácido valproico
• Bloqueador de canales Ca²⁺ :
  • Etosuximida

Fenobarbital

Química y farmacodinamia

• Los barbitúricos, a los que pertenece el fenobarbital, son agentes sedantes-hipnóticos. Sólo unos pocos son medicamentos anticonvulsivantes efectivos (efectivos por debajo de la dosis hipnótica).
  • Fenobarbital:
    • Ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico
    • Baja toxicidad, económico
  • La primidona es un barbitúrico menos utilizado:
    • Reemplazado en gran medida por anticonvulsivos de nueva generación.
    • Convertido en fenobarbital y feniletilmalonamida
• Mecanismo de acción:
  • Se une al receptor GABA-A, potenciando la inhibición sináptica
  • Conduce a la hiperpolarización neuronal al extender la duración de la apertura del canal de cloruro

Farmacocinética

• Absorción:
  • Administración intravenosa, intramuscular u oral (con niveles variables de absorción)
  • Las concentraciones máximas se alcanzan varias horas después de la dosis.
• Distribución: 40%–60% se une a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: metabolismo hepático a través de enzimas microsomales hepáticas o el sistema del citocromo P450 (CYP, por sus siglas en inglés) (principalmente CYP2C9)
• Excreción: renal (hasta el 25% se excreta sin cambios en la orina)

Indicaciones

• Convulsiones generalizadas y focales tónico-clónicas
• Convulsiones parciales
• Tratamiento de primera línea en convulsiones neonatales
• Fuera de receta: tratamiento de los síntomas de abstinencia de alcohol

Interacciones con medicamentos

• Induce la uridina 5′-difosfoglucuroniltransferasa (UGT, por sus siglas en inglés) y CYP:
  • Cuando se administra junto con fenobarbital, los medicamentos metabolizados por UGT y CYP se degradan más rápidamente.
  • Los anticonceptivos orales (metabolizados por CYP3A4) tienen un efecto reducido.
• Se potencia el efecto depresor del SNC del alcohol.

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios:
  • Sedación (puede llevar al coma, depresión respiratoria)
  • Bradicardia, hipotensión
  • Ataxia, nistagmo (con dosis altas)
  • Estreñimiento, náuseas, vómitos
  • Síndrome de Stevens-Johnson (raro)
• Advertencias:
  • Riesgo de depresión respiratoria y muerte con dosis altas o cuando se administra junto con otros depresores (e.g., narcóticos, benzodiazepinas)
  • ↑ Riesgo de dependencia psicológica y física
  • Las convulsiones ocurren con un cese abrupto.
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad a los barbitúricos
  • Deterioro hepático
  • Disnea u obstrucción de las vías respiratorias
  • Porfiria
• Consideraciones sobre el embarazo:
  • Asociado con anomalías fetales
  • Cuando se usa en el 3er trimestre → ↑ riesgo de síndrome de abstinencia neonatal (convulsiones, hiperirritabilidad)

Fenitoína

Química y farmacodinamia

• Fenitoína :
  • 5,5-difenilhidantoína
  • Actividad anticonvulsiva, generalmente sin depresión del SNC
• La fosfenitoína es un medicamento anticonvulsivo relacionado:
  • Profármaco de fenitoína (soluble en agua)
  • Administrado intravenoso o intramuscular
• Mecanismo de acción:
  • Protege contra las convulsiones al bloquear los canales de Na⁺ dependientes de voltaje
  • Bloquea la activación sostenida, de alta frecuencia y repetitiva de los potenciales de acción

Farmacocinética

• Absorción:
  • 2 formulaciones orales: formas de liberación rápida y de liberación prolongada. La dosificación una vez al día es posible con fenitoína de liberación prolongada.
  • La fenitoína genérica y de marca puede diferir en el contenido de fenitoína:
    • Afecta los niveles de fenitoína
    • Verificar los niveles es importante al cambiar rutas y preparativos.
• Distribución:
  • Ampliamente unido a proteínas plasmáticas (90%)
  • La fenitoína no unida (libre) ejerce efectos biológicos.
  • Las poblaciones como los recién nacidos, los ancianos y las personas con hipoalbuminemia pueden presentar toxicidad incluso si los niveles del medicamento en el suero son normales.
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático con > 90 % metabolizado por enzimas microsomales (particularmente CYP2C9)
  • El metabolito inactivo se excreta en la bilis.
• Excreción:
  • El metabolito se reabsorbe en el tracto gastrointestinal y se excreta en la orina.
  • <5% de la fenitoína se excreta sin cambios por los riñones.

Indicaciones

• Tratamiento de convulsiones generalizadas y focales
• Convulsiones mixtas (mioclónicas y tónico clónicas)
• Estado epiléptico
• Profilaxis de convulsiones (para craneotomía)

Interacciones con medicamentos

• Induce CYP y UGT:
  • La fenitoína puede afectar a la warfarina de diferentes formas, por lo que es necesario realizar un seguimiento:
    • ↑ INR: cuando se inicia la fenitoína, desplaza a la warfarina de los sitios de unión a proteínas.
    • ↓ INR: observado en el uso prolongado de fenitoína, ya que la fenitoína es un inductor de CYP
  • La fenitoína puede disminuir los efectos de:
    • Anticonceptivos orales
    • Carbamazepina
• Interacciones notables que aumentan los efectos de la fenitoína:
  • Alcohol
  • Amiodarona
  • Cimetidina
  • Clordiazepóxido
  • Diazepam
  • Etosuximida
  • Sulfametoxazol
  • Ácido valproico
• Interacciones notables que pueden disminuir los efectos de la fenitoína:
  • Carbamazepina
  • Sucralfato

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios:
  • Náuseas, dolor abdominal
  • Anorexia
  • Incoordinación
  • Nistagmo
  • ↑ Riesgo de riesgo/comportamiento suicida
  • Lesión hepática
  • Hipertricosis
  • Hipertrofia gingival
  • Agotamiento de ácido fólico
  • ↓ Densidad ósea
  • Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
• Advertencias:
  • Índice terapéutico estrecho
  • La suspensión abrupta de la fenitoína puede provocar convulsiones.
  • La infusión intravenosa rápida puede provocar arritmias cardíacas e hipotensión.
  • Hepatotoxicidad: obtener pruebas de función hepática basales y periódicas.
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes.
  • Bradicardia sinusal
  • Bloqueo auriculoventricular
  • Síndrome de Adams-Stokes
• Consideraciones sobre el embarazo: asociado con teratogénesis (e.g., defectos del tubo neural, paladar hendido, microcefalia y defectos mentales)

Carbamazepina

Química y farmacodinamia

• Carbamazepina:
  • Derivado de iminostilbeno (con un grupo carbamil en la posición 5)
  • Químicamente relacionado con los antidepresivos tricíclicos
• La oxcarbazepina es un medicamento anticonvulsivo relacionado:
  • Análogo de la carbamazepina
  • Mecanismo similar al de la carbamazepina pero un inductor enzimático menos potente (efecto mínimo sobre el sistema CYP)
• Mecanismo de acción:
  • Bloquea los canales de Na⁺
  • Se une a los canales de Na⁺ dependientes de voltaje en su conformación inactiva, lo que limita el disparo repetitivo y sostenido de los potenciales de acción.

Farmacocinética

• Absorción:
  • Absorción lenta después de una dosis oral
  • Las concentraciones máximas se alcanzan después de hasta 8 horas de ingestión.
• Distribución:
  • 70% unido a proteínas
  • Distribución en todos los tejidos, la concentración del medicamento en el LCR es similar a la del medicamento libre en plasma
• Metabolismo:
  • Metabolizado en el hígado a través del CYP3A4 hepático
  • Inductor CYP potente y de amplio espectro
• Excreción: renal

Indicaciones

• Trastorno convulsivo (focal y generalizado)
• Dolor neuropático (e.g., neuralgia del trigémino)
• Desorden bipolar

Interacciones con medicamentos

• La carbamazepina es un potente inductor de CYP y UGT (puede reducir las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados simultáneamente al inducir su metabolismo):
  • Clonazepam
  • Topiramato
  • Ácido valproico
  • Zonisamida
  • Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
• Medicamentos/alimentos que aumentan los efectos de la carbamazepina:
  • Brivaracetam
  • Felbamato
  • Levetiracetam
  • Lamotrigina
  • Toronja
• Medicamentos que disminuyen los efectos de la carbamazepina:
  • Clonazepam
  • Fenitoína

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios:
  • Mareo
  • Ataxia
  • Visión borrosa
  • Náuseas, vómitos
  • Lesión hepática
  • Hiponatremia
  • Toxicidad hematológica (anemia aplásica, agranulocitosis)
  • Reacciones hipersensibles
  • Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH, por sus siglas en inglés)
• Advertencias:
  • ↑ el riesgo de síndrome de Stevens-Johnson y necrólsis epidérmica tóxica en personas con el alelo HLA-B*1502 (a menudo visto en personas de ascendencia asiática)
  • Obtener estudios hematológicos debido al riesgo de toxicidad hematológica:
    • Controlar si se observa una reducción en los recuentos de plaquetas y leucocitos.
    • Suspender si se produce supresión de la médula ósea.
  • Hepatotoxicidad: obtener pruebas de función hepática basales y periódicas.
  • Como puede ocurrir SIADH, controlar los electrolitos, especialmente en personas con riesgo de hiponatremia (e.g., personas que reciben tratamiento con diuréticos).
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad a la carbamazepina o a sus componentes
  • Supresión de la médula ósea
  • Uso concomitante de delavirdina, nefazodona u otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos que son sustratos de CYP3A4
  • Enfermedad hepática
  • Porfiria
• Consideraciones sobre el embarazo: asociada con efectos teratogénicos (e.g., espina bífida, malformaciones craneofaciales y cardiovasculares)

Ácido Valproico

Química y farmacodinamia

• Ácido valproico:
  • Ácido N-dipropilacético
  • Inhibe varios tipos de convulsiones.
• Divalproex es un medicamento anticonvulsivo relacionado:
  • Derivado del ácido valproico
  • Contiene la sal de sodio del ácido valproico y el ácido valproico
• Mecanismo de acción:
  • Bloquea los canales de Na ⁺ dependientes de voltaje → suprime el disparo neuronal repetitivo
  • Inhibe la transaminasa GABA → ↑ niveles de GABA
  • Disminuye las corrientes de Ca²⁺ tipo T

Farmacocinética

• Absorción:
  • Generalmente se absorbe rápidamente después de la ingestión oral
  • Retraso en la absorción observado en formulaciones con recubrimiento entérico o si se ingiere con las comidas
• Distribución: 90% unido a proteínas plasmáticas
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático
  • Inhibe moderadamente la glucuronidación de CYP y UGT
• Excreción: renal (<5% sin cambios en la orina)

Indicaciones

• Convulsiones generalizadas y focales
• Crisis de ausencia
• Profilaxis de las migrañas
• Desorden bipolar

Interacciones con medicamentos

• El ácido valproico inhibe CYP y UGT y puede aumentar los efectos de los siguientes medicamentos:
  • Carbamazepina
  • Etosuximida
  • Fenitoína
  • Fenobarbital
  • Lamotrigina
• El ácido valproico puede disminuir los efectos de:
  • Felbamato (mecanismo desconocido)
  • Oxcarbazepina (↑ metabolismo)
• Los siguientes medicamentos pueden disminuir la eficacia del ácido valproico:
  • Carbamazepina
  • Etosuximida

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios:
  • Náuseas, vómitos
  • Perdida de cabello
  • Temblores
  • Aumento de peso, obesidad y síndrome metabólico
  • Lesión hepática
  • Trombocitopenia y otros trastornos de la coagulación
• Advertencias:
  • Hepatotoxicidad:
    • ↑ el riesgo de insuficiencia hepática aguda (especialmente en síndromes neurometabólicos por mutaciones del gen mitocondrial ADN polimerasa gamma)
    • Pruebas de función hepática basales y periódicas
  • Pancreatitis aguda (se requiere evaluación médica si las personas presentan dolor abdominal y síntomas indicativos de pancreatitis)
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad conocida al ácido valproico
  • Enfermedades hepáticas
  • Trastornos mitocondriales (síndrome de Alpers-Huttenlocher)
  • Trastornos del ciclo de la urea (el ácido valproico inhibe la síntesis de urea → ↑ niveles de amoníaco)
• Consideraciones sobre el embarazo:
  • Teratogénico
  • Las anomalías fetales (síndrome de valproato) incluyen:
    • Defectos del tubo neural como la espina bífida
    • Retraso en el desarrollo
    • Labio/paladar hendido
    • Defectos cardíacos congénitos
    • Anomalías en las extremidades

Etosuximida

Química y farmacodinamia

• Etosuximida:
  • α-etil-α-metilsuccinimida
  • Eficaz en crisis de ausencia (cuando no se acompaña de otro tipo de crisis)
• Mecanismo de acción: reduce los canales de Ca²⁺ tipo T de las neuronas talámicas

Farmacocinética

• Absorción:
  • La biodisponibilidad es del 93% después de una dosis oral.
  • La concentración máxima del medicamento en la sangre se alcanza entre las 3 y 4 horas.
• Distribución:
  • Poca o ninguna unión a proteínas
  • La distribución del medicamento en el LCR es similar a la del plasma.
• Metabolismo: enzimas microsomales hepáticas (particularmente CYP3A)
• Excreción: renal (25% sin cambios)

Indicaciones

Tratamiento de las crisis de ausencia

Interacciones con medicamentos

• Los efectos depresores del SNC pueden verse exacerbados por otros medicamentos y provocar somnolencia.
• El orlistat puede disminuir los niveles de etosuximida.

Efectos secundarios y contraindicaciones

• Efectos secundarios:
  • Náuseas, vómitos, anorexia
  • Somnolencia, letargo, euforia, mareo, cefalea
  • Síntomas similares a la enfermedad de Parkinson
  • Fotofobia
  • Reacciones hipersensibles
• Advertencias:
  • Tenga cuidado al realizar tareas (puede causar somnolencia).
  • Biometría hemática de control, ya que la etosuximida puede causar discrasias sanguíneas.
  • Tenga precaución en personas con insuficiencia renal y hepática.
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a la etosuximida o a sus componentes
• Consideraciones sobre el embarazo: asociada con defectos del nacimiento

Comparación de Medicamentos