Anticoagulantes

Anticoagulantes

Los anticoagulantes son medicamentos que retardan o interrumpen la cascada de la coagulación. Las principales clases de anticoagulantes disponibles incluyen heparinas, antagonistas dependientes de la vitamina K (e.g., warfarina), inhibidores directos de la trombina e inhibidores del factor Xa. Los anticoagulantes se utilizan en el tratamiento y prevención de enfermedades trombóticas y embólicas, incluido el accidente cerebrovascular isquémico cardioembólico, el síndrome coronario agudo y el tromboembolismo venoso, entre otras afecciones. Los pacientes con fibrilación auricular o trombofilias pueden requerir anticoagulación indefinida o de por vida. En consecuencia, se debe considerar la vía de administración, las interacciones con otros medicamentos, la farmacocinética y la disponibilidad de agentes de reversión al seleccionar la terapia anticoagulante.

Última actualización: Ene 17, 2024

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Heparinas

Antagonistas Dependientes de la Vitamina K: Warfarina

Inhibidores Directos de la Trombina

Inhibidores del Factor Xa

Reversión y Cese de la Anticoagulación

Relevancia Clínica

Referencias

Descripción General

Definición

Los anticoagulantes son una categoría de medicamentos que inhiben la cascada de la coagulación.

Indicaciones generales

Los anticoagulantes están indicados en el tratamiento y profilaxis de eventos trombóticos que incluyen:

Tromboembolismo venoso
Trombosis arterial
- Infarto de miocardio
- Accidente cerebrovascular
Fibrilación auricular
Posterioridad de un reemplazo de válvula cardíaca
Trombofilias

Clasificación

Existen varias clases de anticoagulantes principales:

Heparinas:
- Heparina no fraccionada
- Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)
Antagonistas de la vitamina K
Inhibidores directos de trombina
Inhibidores del factor Xa:
- Inhibidores directos del factor Xa
- Inhibidores indirectos del factor Xa

Fisiología: descripción general de la cascada de coagulación

La cascada de coagulación es una serie de reacciones que finalmente genera un fuerte coágulo reticulado de fibrina. Esta cascada también se conoce como hemostasia secundaria.

Factores de coagulación:

Varios factores de la coagulación se activan secuencialmente por 1 de 2 vías:

Vía extrínseca:
- Principal responsable del inicio de la cascada
- Implica el factor tisular y el factor VII
- Evaluada por el TP
Vía intrínseca:
- Principalmente involucrada en la amplificación de la cascada.
- Involucra los factores XII, XI, IX y VIII
- Evaluado por el TTPa

Vía común:

Las vías extrínseca e intrínseca se unen cuando el factor X se activa a factor Xa al comienzo de la vía común final
Involucra a los factores X, V, II (protrombina) y I (fibrinógeno)
Complejo de protrombinasa:
- Un complejo enzimático procoagulante de múltiples componentes que incluye el factor Xa (la proteasa), el factor Va (el cofactor) y la protrombina (el sustrato)
- Activación de protrombina (factor II) → trombina (factor IIa)
La trombina convierte fibrinógeno → fibrina, que es capaz de formar un coágulo estable

Resumen de la cascada de la coagulación
a: forma activada
PF₃: factor plaquetario 3 (fosfolípidos)
Imagen por Lecturio.

Factors involved in the intrinsic, extrinsic, and common pathways — Factores involucrados en las vías intrínseca, extrínseca y común
Imagen por Lecturio.

Assessing the coagulation cascade — Factores involucrados en las vías intrínseca, extrínseca y común
Imagen por Lecturio.

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10:32

Anticoagulants

Heparinas

Las heparinas naturales son un grande grupo de polisacáridos producidos endógenamente de diferentes tamaños que no se conocen por completo. Las heparinas tienen efectos anticoagulantes, antiinflamatorios y posiblemente antiangiogénicos.

**Tabla: Heparinas**
	HNF	HBPM
Medicamentos	HNF	Enoxaparina (Lovenox®) Dalteparina (Fragmin®)
Mecanismo de acción	Se une y potencializa a la antitrombina La heparina induce un cambio conformacional en la antitrombina, que ↑ su actividad 1 000 ‒ 4 000 pliegue La antitrombina inactiva⁣: Factor Xa Trombina (Factor IIa) La inactivación de la trombina requiere moléculas de heparina más grandes → HNF tiene ↑↑ efectos de inactivación de la trombina en comparación con las HBPM
Efectos fisiológicos	Inactivación del Factor Xa y la trombina	Inactivación del Factor Xa y, en mucha menor medida, de la trombina
Absorción	Administrada por vía intravenosa (raramente subcutánea): La absorción intravenosa es inmediata La absorción subcutánea es variable: actividad máxima a las 2-4 horas	Administrada subcutánea Actividad máxima a las 3-5 horas ↑ Biodisponibilidad en comparación con HNF
Distribución	V_d = ~ 35 mL/kg	V_d = 4,3 L
Metabolismo	Hepático Sistema reticuloendotelial	Hepático
Eliminación	Excretada renalmente La función renal no afecta la eliminación excepto en dosis extremadamente altas La vida media es breve y depende de la dosis (media de 1 a 2 horas)	Excretada renalmente La eliminación puede ser ↓ en pacientes con enfermedad renal Vida media más prolongada que la HNF: Enoxaparina: 4,5 a 7 horas
Monitoreo	TTPa Actividad anti-factor Xa Tiempo de coagulación activado	Niveles de factor Xa Nota: TTPa no es confiable
Agente reversible	Sulfato de protamina	Sulfato de protamina
Complicaciones	Trombocitopenia transitoria TTIH Osteoporosis con uso crónico	Menores riesgos de TTIH y osteoporosis que HNF
Contraindicaciones específicas	Alergia a componentes bovinos o porcinos Antecedentes de TTIH
Nota	Altamente ácida → será neutralizada por una base (e.g., sulfato de protamina) Una mezcla de moléculas grandes con diferentes tamaños Se obtiene de intestinos porcinos o bovinos A diferencia de los inhibidores directos de la trombina, no afecta a la trombina que ya está dentro de coágulos	Efectos muy predecibles → Rara vez se necesita monitoreo Derivada de la HNF

HNF: heparina no fraccionada
HBPM: heparina de bajo peso molecular
TTIH: trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina

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8:28

Anticoagulation Therapy

Antagonistas Dependientes de la Vitamina K: Warfarina

**Tabla: Antagonistas dependientes de la vitamina K: warfarina (Coumadin®)**
Mecanismo de acción	Inhibe competitivamente la vitamina K epóxido reductasa → agota las reservas de vitamina K “activas” requeridas para la formación de factores dependientes de vitamina K: Factores procoagulantes II, VII, IX, X Proteínas anticoagulantes C y S Nótese: Debido a que las proteínas C y S tienen una vida media más corta que los factores procoagulantes, los pacientes desarrollan un estado de hipercoagulabilidad transitoria durante varios días después de la terapia con warfarina Los pacientes generalmente requieren la coadministración de un anticoagulante adicional hasta que se alcanza el INR terapéutico
Absorción	Totalmente absorbida por vía oral Efecto máximo en aproximadamente 4 horas
Metabolismo	Metabolismo hepático: Principalmente a través del CYP2C9 Vías menores a través del CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2 y 3A4
Distribución	_Vd = 0,14 L/kg Unión a proteínas: 99%
Eliminación	Se excreta por vía renal como metabolitos Vida media: 20-60 horas (altamente variable)
Monitoreo	La ventana terapéutica es estrecha y los niveles se afectan fácilmente Los pacientes deben ser monitoreados semanalmente con base en: TP INR ↑ INR → ↑ riesgo de hemorragia ↓ INR → ↑ riesgo de trombosis
Agente de reversión/antídoto	Vitamina K (tarda varias horas en hacer efecto)
Interacciones	La warfarina tiene numerosas interacciones medicamentosas, herbales y dietéticas: Inductores del CYP450 (e.g., carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifampicina) → ↑ aclaramiento → ↓ INR Inhibidores del CYP450 (e.g., amiodarona, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) → ↓ aclaramiento → ↑ INR Antibióticos de amplio espectro: eliminan la flora intestinal normal que biosintetiza la vitamina K → Deficiencia de vitamina K → ↑ INR
Contraindicaciones específicas	Embarazo (la warfarina es teratogénica)
Complicaciones	Necrosis de la piel debido a trombosis local paradójica (a menudo relacionada con deficiencia de la proteína C o S ) Ateroémbolos o microémbolos de colesterol → síndrome del dedo morado
Notas	Los pacientes con variantes del CYP2C9 tienen una ↓ actividad enzimática → requieren ↓ dosis

Vitamin k cycle — Ciclo de la vitamina K:
La vitamina K epóxido (1) es inactiva y se convierte en su forma activa reducida, la vitamina K hidroquinona (2), mediante la vitamina K epóxido reductasa (VKOR; 3). La vitamina K hidroquinona es un cofactor en la carboxilación de residuos de glutamato específicos dentro de las proteínas dependientes de la vitamina K (factores II, VII, IX, X, proteína C y S), un proceso que es necesario para activarlas. La reacción de carboxilación es catalizada por la gamma-glutamil carboxilasa (4). La vitamina K hidroquinona se oxida a la forma epóxido cuando actúa como cofactor, pero luego es reciclada de nuevo a la forma hidroquinona por el VKOR. La warfarina inhibe el VKOR (5), de modo que la vitamina K no puede reciclarse de su forma oxidada a la reducida. Así, las proteínas dependientes de la vitamina K no pueden activarse.
Imagen por Lecturio.

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7:03

Normal Hemostasis

Inhibidores Directos de la Trombina

**Tabla: Inhibidores directos de la trombina**
	Medicamentos orales (ACOD)	Medicamentos parenterales
Medicamentos	Dabigatrán (Pradaxa®)	Bivalirudina (Angiomax®) Argatrobán (Argatra®) Lepirudina (descontinuado)
Mecanismo de acción	Se unen a la trombina y la inhiben funcionalmente tanto en el suero como en los coágulos
Absorción	Administrados como un profármaco etexilato Hidrolizado a estado activo Biodisponibilidad: 3‒7% Actividad máxima dentro de 1-2 horas	Inicio de acción: inmediato
Distribución	_Vd = 50‒70 L Unión a proteínas: 35%	Bivalirudina: _Vd = 240 mL/kg Unión a proteínas 0% Argatrobán: _Vd = 174 mL/kg Unión a proteínas: 54%
Metabolismo	Hepático	Bivalirudina: renal, hepático y otros sitios (escisión proteolítica) Argatrobán: hepático
Eliminación	Excretado renalmente Vida media: 12-17 horas	Bivalirudina: Excretado renalmente Vida media: 25 minutos Argatrobán: Excreción fecal Vida media: aproximadamente 45 minutos
Monitoreo	TTPa	ACT
Antídoto	Idarucizumab (Praxbind®)	Ninguno
Contraindicaciones específicas	Ninguna (más allá de las contraindicaciones generales enumeradas anteriormente)
Nota	A menudo se utilizan como alternativa en pacientes con antecedentes de TTIH

ACOD: anticoagulantes de acción directa
ACT: tiempo de coagulación activado
TTIH: trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina

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12:27

Anticoagulant Drugs – Thrombosis and Anti-Thrombotic Therapy

Inhibidores del Factor Xa

**Tabla: Inhibidores del factor Xa**
	Inhibidores directos del factor Xa (ACOD)	Inhibidores indirectos del factor Xa
Medicamentos	Rivaroxabán (Xarelto®) Apixabán (Eliquis®) Edoxabán (Lixiana®, Savaysa®)	Fondaparinux (Arixtra®) Nota: Las heparinas pueden considerarse inhibidores indirectos del factor Xa
Mecanismo de acción	Se unen directamente e inhiben el factor Xa	Se unen a la antitrombina (similar a la heparina) → inactivan el factor Xa → inhibe formación de trombina No inhiben la trombina (demasiado pequeña)
Absorción	Oral Rápida absorción	Subcutánea Biodisponibilidad aproximadamente 100% Tiempo hasta el efecto máximo: 2‒3 horas
Distribución	Rivaroxabán: V_d = ~ 50 L Unión a proteínas: ~ 95% Apixabán: V_c = ~ 21 L Unión a proteínas: ~ 87%	V_d = 7‒11 L Unión a proteínas: ~ 95% (a la antitrombina)
Metabolismo	Principalmente hepático por el CYP3A4	Eliminado sin cambios
Eliminación	Excreción renal y fecal/biliar Vida media: Rivaroxabán: 5-9 horas Apixabán: aproximadamente 12 horas	Excretado renalmente Vida media: 17-21 horas, prolongada en insuficiencia renal
Monitoreo	Generalmente no se requiere Actividad anti-Xa calibrada específicamente para el medicamento	Generalmente no se requiere Actividad anti-Xa calibrada específicamente para fondaparinux
Antídoto	Andexanet alfa	Ninguno
Contraindicaciones específicas	Ninguna (más allá de las contraindicaciones generales enumeradas anteriormente)	Trombocitopenia asociada con una prueba de anticuerpos antiplaquetarios positiva
Nota		Un pentasacárido sintético con un sitio funcional similar a la heparina

ACOD: anticoagulantes orales de acción directa

Reversión y Cese de la Anticoagulación

Consideraciones

Factores a considerar antes de revertir un anticoagulante:

Indicación de anticoagulación (valorar riesgo de sangrado vs. riesgo de trombosis)
Tipo de anticoagulante, dosis y momento de la última dosis
Razones para la reversión:
- Sobredosis accidental o intencional
- Procedimiento/cirugía emergente vs. electiva
- Evento hemorrágico agudo

Procedimientos electivos y cirugía

Determinar si se requiere el cese del anticoagulante:
- Estimar los riesgos hemorrágicos y tromboembólicos
- Si es posible, evitar revertir la anticoagulación durante las fases iniciales inmediatamente después de un evento trombótico
- ¿Se puede retrasar el procedimiento si el riesgo tromboembólico es transitorio?
Determinar el momento apropiado para la interrupción de la anticoagulación:
- ¿Cuándo suspender el anticoagulante?
- ¿Cuánto tiempo debe celebrarse?
- Determinar si se requiere terapia puente antes o después del procedimiento:
  - Ejemplo: los pacientes de alto riesgo que toman warfarina pueden comenzar con HBPM mientras no reciben warfarina, porque la HBPM puede detenerse más cerca del procedimiento.
Considerar la colocación de un filtro en la vena cava inferior
Existen varias guías y protocolos basados en lo específico:
- Anticoagulación
- Procedimiento
- Riesgo trombótico para el paciente

**Tabla: Guías generales para interrumpir el tratamiento anticoagulante antes de procedimientos invasivos**
Medicamento	Tiempo previo al procedimiento por el cual se debe suspender el medicamento
Warfarina	5 días
Heparina	4 horas
HBPM	12 horas para dosificación profiláctica 24 horas para dosificación terapéutica
ACOD: dabigatrán, rivaroxabán, apixabán, edoxabán	24 horas para pacientes de bajo riesgo 48 horas para pacientes de alto riesgo

ACOD: anticoagulantes orales de acción directa
HBPM: heparina de bajo peso molecular

Hemorragia durante terapia anticoagulante

Detener el anticoagulante
Tratamiento de soporte que incluye hemoderivados y medidas de hemostasia local
La hemodiálisis es de poca utilidad en la reversión de los anticoagulantes
Utilizar agentes de reversión para permitir que ocurra la coagulación.

**Tabla: Agentes para la reversión de los anticoagulantes**
Medicamento	Agente para la reversión
Warfarina	Vitamina K CCP
Heparina y HBPM	Sulfato de protamina
Dabigatrán	Idarucizumab (Praxbind®)
Argatrobán, bivalirudina	Ninguno
Apixabán, Rivaroxabán	Andexanet alfa
Fondaparinux	Ninguno, considerar factor VII activado recombinante

HBPM: heparina de bajo peso molecular
CCP: concentrado de complejo de protrombina

Relevancia Clínica

Algunos de los usos terapéuticos más comunes de los anticoagulantes incluyen:

Trombosis venosa profunda (TVP): Un coágulo que se ha formado en las venas profundas, más comúnmente en la pantorrilla. Los pacientes con TVP pueden presentar dolor, enrojecimiento y edema distal al trombo. La TVP proximal tiene más probabilidades de provocar una embolia pulmonar y suele considerarse más grave. El ultrasonido se puede utilizar para visualizar el trombo. La anticoagulación es el principal modo de tratamiento.
Embolia pulmonar trombótica: Una condición potencialmente fatal que ocurre como resultado de la obstrucción vascular de la arteria pulmonar principal o sus ramas debido a un trombo. Las embolias pulmonares trombóticas suelen surgir de una TVP en la pierna; por lo tanto, los pacientes pueden presentar edema unilateral de las extremidades inferiores y/o dolor en la pantorrilla, además de disnea y/o dolor torácico. El diagnóstico generalmente se realiza con base en una TC de tórax. El tratamiento está dirigido a estabilizar a los pacientes inestables. La anticoagulación está indicada en pacientes con embolia pulmonar trombótica.
Fibrilación auricular: una taquiarritmia supraventricular y el tipo más común de arritmia. La fibrilación auricular es causada por contracciones auriculares rápidas e incontroladas y respuestas ventriculares descoordinadas. El diagnóstico se confirma con base en un ECG que mostrará un latido cardíaco “irregularmente irregular” sin ondas P definidas y con complejos QRS estrechos. La fibrilación auricular aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos y, a menudo, está indicada la anticoagulación. El tratamiento se basa principalmente en el control de la frecuencia y el ritmo ventricular, que puede lograrse mediante terapia con medicamentos y/o cardioversión.
Infarto de miocardio: isquemia del tejido miocárdico debido a una obstrucción completa o constricción drástica de la arteria coronaria. El infarto de miocardio suele ir acompañado de un aumento de las enzimas cardíacas, cambios típicos en el ECG y dolor torácico. El tratamiento depende del momento de la presentación y de los recursos disponibles, pero la mayoría de los pacientes inicialmente reciben terapia de anticoagulación, terapia antiplaquetaria y medicamentos que disminuyen la demanda de oxígeno del corazón.
Accidente cerebrovascular isquémico tromboembólico: isquemia del cerebro debida a una obstrucción trombótica o embólica del flujo sanguíneo. Los accidentes cerebrovasculares trombóticos son causados por coágulos dentro de los vasos grandes o pequeños del cerebro. Los accidentes cerebrovasculares embólicos se deben a coágulos que se desprenden de otros lugares y finalmente se alojan en el cerebro; estos coágulos a menudo surgen de fuentes cardíacas o carotídeas. Los pacientes presentan déficits neurológicos y el diagnóstico se realiza mediante una TC. El tratamiento es complejo, pero el tratamiento inicial a menudo involucra el uso de anticoagulantes.
Trombofilias/estados hipercoagulables: un grupo de enfermedades hematológicas definidas por un mayor riesgo de formación de coágulos (i.e., trombosis) debido a un aumento de los procoagulantes, una disminución de los anticoagulantes o una disminución de la fibrinólisis. Existen causas hereditarias y adquiridas de trombofilias, siendo el factor V Leiden la causa hereditaria más común. Clínicamente, los estados de hipercoagulabilidad se presentan con eventos trombóticos, que pueden causar la oclusión de los vasos y provocar daños en los órganos. Los trastornos trombóticos pueden ser fatales si no se tratan. El tratamiento generalmente involucra anticoagulantes.

Referencias

Zehnder, J.L. (2017). Drugs Used in Disorders of Coagulation. In: Katzung BG. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (14th Ed.) http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2249&sectionid=175220898
Kahn, S.R., Lim, W., Dunn, A.S., et al. (2021). Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. In American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Ed., 141:e195S–e226S).
Barnes, G.D., Ageno, W., Ansell, J., Kaatz, S. (2015). Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 13(6), 1154-1156.
Eikelboom, J.W., Connolly, S.J., Bosch, J., et al. (2017). COMPASS investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med, 377(14), 1319–1330.
Thomas, S., Makris, M. (2018). The reversal of anticoagulation in clinical practice. Clin Med, 18(4), 314–319.
Hull, R.D, Garcia, D., Burnett, A.E. (2019). Heparin and LMW heparin: Dosing and adverse effects. UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/heparin-and-lmw-heparin-dosing-and-adverse-effects
Hull, R.D, Garcia, D., Vazquez, S.R. (2020). Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects. UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/warfarin-and-other-vkas-dosing-and-adverse-effects
Leung, L.K. (2021). Direct oral anticoagulants (DOACs) and parenteral direct-acting anticoagulants: Dosing and adverse effects. UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/direct-oral-anticoagulants-doacs-and-parenteral-direct-acting-anticoagulants-dosing-and-adverse-effects
Fondaparinux: Drug Information. (2021). UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fondaparinux-drug-information

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