Antibióticos Antitumorales

Los antibióticos antitumorales, también conocidos como antibióticos antineoplásicos, son el producto de los microorganismos que se encuentran en el suelo, la bacteria Streptomyces. Los tipos de antibióticos antitumorales comúnmente utilizados —bleomicina, dactinomicina y antraciclinas— tienen un amplio espectro de actividad contra las neoplasias malignas hematológicas y los tumores sólidos. La bleomicina se diferencia del resto de los medicamentos por su acción específica del ciclo celular durante la fase G2. Los mecanismos de acción de estos medicamentos incluyen el daño de los radicales libres al ADN, la inhibición de la topoisomerasa II, la unión del ADN a través de la intercalación y la alteración de la fluidez de la membrana celular y el transporte iónico. Los efectos secundarios importantes incluyen cardiotoxicidad (aguda y crónica) y mielosupresión.

Última actualización: Jul 29, 2023

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

Referencias

Descripción General

Los antibióticos antitumorales son agentes aislados de cepas de Streptomyces, que se utilizan para el tratamiento del cáncer debido a su capacidad para interferir con la síntesis de ADN y/o ARN, lo que provoca la muerte de las células cancerosas. Los efectos de estos medicamentos son demasiado tóxicos para su uso en infecciones bacterianas.

Los medicamentos dentro de esta clase incluyen:

Específico del ciclo celular: bleomicina
No específicos del ciclo celular:
- Dactinomicina
- Mitomicina
- Antraciclinas

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Bleomicina

Descripción

Medicamento específico del ciclo celular que actúa sobre la fase G2 del ciclo celular
Mecanismo de acción:
- Contiene un sitio de unión al ADN y un sitio de unión al hierro → se une al ADN, formando un complejo (ADN-bleomicina-Fe(II))
- Efecto: rupturas de la cadena doble y simple del ADN
Farmacocinética:
- Intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrapleural
- Metabolismo: inactivado enzimáticamente por la bleomicina hidrolasa (no se encuentra en cantidades significativas en la piel y los pulmones)
- Vida media: 2 horas (vía intravenosa)
- Excreción: renal
Indicaciones (aprobadas):
- Linfoma de Hodgkin
- Cáncer de cabeza y cuello
- Cáncer testicular
- Derrame pleural maligno (agente esclerosante)

Estructura de la bleomicina
Imagen: “Bleomycin A2” por Yikrazuul. Licencia: Dominio Público

Efectos secundarios

Toxicidad pulmonar que se presenta como neumonitis:
- Toxicidad más severa
- Puede conducir a fibrosis pulmonar
Hepatotoxicidad
Toxicidad renal
Reacción idiosincrásica (↓ presión arterial, sibilancias, fiebre, escalofríos)
Dermatológicos:
- Erupción
- Hiperpigmentación
- Alopecia

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad al medicamento
- Embarazo (1er trimestre)
Si existen cambios pulmonares, se debe suspender el tratamiento y se debe investigar la relación con la bleomicina.
Ajuste de dosis en función renal alterada
Interacciones medicamentosas (↑ toxicidad pulmonar de la bleomicina):
- Brentuximab
- Gemcitabina
- Factores estimulantes de colonias de granulocitos
- Oxígeno

Dactinomicina

Descripción

Dactinomicina (actinomicina D)
Cromopéptido de Streptomyces
Mecanismo de acción:
- Forma un enlace con el ADN, intercalándose entre los pares de bases (citosina y guanina)
- Previene la actividad de la ARN polimerasa, bloqueando la transcripción del ADN
- También produce rupturas monocatenarias en el ADN
Farmacocinética:
- Intravenosa
- No cruza la barrera hematoencefálica
- Metabolismo mínimo
- Vida media: 36 horas
- Excreción: orina y heces, 30%
Indicaciones (aprobadas):
- Tumores sólidos
- Tumor de Wilms
- Sarcoma de Ewing
- Neoplasia trofoblástica gestacional
- Rabdomiosarcoma

Estructura de la dactinomicina
Imagen: “*Actinomycin D” por Edgar181.* Licencia: Dominio Público

Efectos secundarios

Mielosupresión
Toxicidad mucocutánea (como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica)
Hepatotoxicidad (como ↑ bilirrubina, enzimas hepáticas)
Nefrotoxicidad
Toxicidad gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea
Extravasación (causa daño tisular local)
Neoplasia maligna secundaria (como la leucemia)

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Evitar las vacunas vivas antes y durante el tratamiento con dactinomicina.
Dactinomicina:
- ↑ Toxicidad cuando se combina con radioterapia
- ↓ Efectos de las vacunas inactivadas y vivas
- ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Mitomicina

Descripción

Mitomicina: aislada del Streptomyces caespitosus
La mitomicina se activa en mitoseno.
Mecanismo de acción:
- El mitoseno alquila ADN → formación de enlaces cruzados en el ADN
- Impide la síntesis de ADN y ARN
Farmacocinética:
- Metabolismo: hepático
- Vida media: < 1 hora
- Excreción: principalmente en heces (una parte por excreción renal)
Indicaciones:
- Cáncer gástrico
- Cáncer de páncreas
- Usos distintos al de la ficha: cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva

Estructura de la mitomicina
Imagen: “*Mitomycin” por Fvasconcellos.* Licencia: Dominio Público

Efectos secundarios

Mielosupresión
Toxicidad miocárdica (insuficiencia cardíaca)
Síndrome urémico hemolítico e insuficiencia renal
Fibrosis vesical (con la administración intravesical)
Toxicidad pulmonar
Toxicidad gastrointestinal: náuseas, vómitos, mucositis
Extravasación

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad
- Tendencia a hemorragias
- Suspender los medicamentos con toxicidad orgánica significativa
Interacciones medicamentosas:
- El tratamiento simultáneo con alcaloides de la vinca puede causar broncoespasmo.
- ↓ Efectos de las vacunas inactivadas y vivas
- ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Antraciclinas

Descripción

Las antraciclinas o los antibióticos de antraciclina se derivan del Streptomyces peucetius var. caesius.
Medicamentos quimioterapéuticos utilizados frecuentemente para diferentes tipos de cánceres (cánceres hematológicos y tumores sólidos)
Mecanismos de acción:
- Inhiben la topoisomerasa II e impiden la reparación del ADN
- Forman radicales libres de oxígeno, que se unen al ADN de cadena simple y doble → causan daño
- Se intercalan con el ADN para bloquear la transcripción y la replicación
- Se unen a las membranas celulares y alteran el transporte iónico
Farmacocinética:
- Intravenosas
- Metabolismo: hepático a través de la hidrólisis del anillo de antraciclina
- Eliminación: principalmente en las heces a través de la excreción biliar
Indicaciones:
- Doxorrubicina:
  - Cáncer de mama
  - Cáncer de ovarios
  - Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda
  - Linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin
  - Cáncer de vejiga
  - Sarcoma óseo, sarcoma de tejidos blandos
  - Carcinoma broncogénico
  - Cáncer gástrico
  - Neuroblastoma
  - Carcinoma de tiroides
  - Tumor de Wilms
- Daunorrubicina:
  - Leucemia linfocítica aguda
  - Leucemia mieloide aguda
- Idarubicina: leucemia mieloide aguda
- Epirubicina: cáncer de mama
- Mitoxantrona:
  - Cáncer de próstata avanzado
  - Leucemia mieloide aguda
  - Esclerosis múltiple

Estructura de la doxorrubicina
Imagen: “*Doxorubicin2” por NEUROtiker.* Licencia: Dominio Público

Efectos secundarios

Cardiotoxicidad:
- Aguda: alteraciones del ECG, pericarditis, miocarditis, niveles elevados de troponina
- Crónica:
  - Miocardiopatía dilatada (dependiente de la dosis) que conduce a insuficiencia cardíaca
  - Resulta de los radicales libres de oxígeno que dañan el miocardio
  - Dexrazoxano: administrado para prevenir la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas (cáncer de mama metastásico)
- Las formulaciones liposomales de antraciclinas tienen una incidencia reducida de cardiotoxicidad.
Mielosupresión
Neoplasia maligna secundaria
Deterioro hepático
Extravasación
Efectos de la radiación: se puede desarrollar eritema y descamación de la piel en las áreas tratadas con radiación.
Síndrome de lisis tumoral
Mucositis

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad al medicamento
- Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca grave o arritmia
- Deterioro de la función hepática
- Mielosupresión severa
- Infección activa
Interacciones medicamentosas (particularmente doxorrubicina):
- Los siguientes medicamentos ↑ el riesgo de cardiotoxicidad:
  - Trastuzumab
  - Taxanos
  - Ciclofosfamida
- ↓ Efectos de las vacunas inactivadas y vivas
- ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

Diversos fármacos de quimioterapia y sus efectos sobre el ciclo celular. — Diversos medicamentos quimioterapéuticos y sus efectos sobre el ciclo celular
Imagen por Lecturio.

**Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos independientes del ciclo celular**
Clase del medicamento	Mecanismo
Antibióticos antitumorales: Dactinomicina Mitomicina	Se intercalan entre las bases, lo que provoca el bloqueo de la síntesis de ADN o ARN y la prevención de la replicación del ADN
Antraciclinas	Inhiben la topoisomerasa II Se intercalan entre el ADN, lo que lleva a la inhibición de ADN y ARN Promueven la formación de especies reactivas de oxígeno
Agentes alquilantes	↓ Síntesis de ADN debido a la alquilación de ADN ↓ Replicación de ADN, síntesis de proteínas

**Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos dependientes del ciclo celular**
Clase del medicamento	Fase del ciclo celular afectada	Mecanismo de acción
Antifolatos	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben: Dihidrofolato reductasa Timidilato sintasa
Bleomicina	Detención del ciclo celular en la fase G2	Se une al ADN, lo que lleva a rupturas de la cadena simple y doble
Fluoropirimidinas	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben la timidilato sintasa
Análogos de la desoxicitidina	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben: ADN polimerasa Ribonucleótido reductasa
Análogos de purina	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben la síntesis de purinas de novo
Inhibidores de la topoisomerasa II	Detención del ciclo celular en las fases S y G2	Inhiben la topoisomerasa II
Taxanos	Detención del ciclo celular en la metafase de la fase M	Hiperestabilizan los microtúbulos
Alcaloides de la vinca	Detención celular durante la metafase de la fase M	Se unen a la beta-tubulina y previenen la polimerización de los microtúbulos

Referencias

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Gao, Y., Shang, Q., Li, W., et al. (2020) Antibiotics for cancer treatment: a double-edged sword. J Cancer 11, pp. 5135–5149. Retrieved September 22, 2021, from doi:10.7150/jca.47470
Hollingshead, L.M., Faulds, D. (1991) Idarubicin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the chemotherapy of cancer. Drugs 42, pp. 690–719. Retrieved September 22, 2021, from doi.org/10.2165/00003495-199142040-00010
Johnson-Arbor, K., Dubey, R. (2021) Doxorubicin. StatPearls. Retrieved September 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459232/
Saleem, T., Kasi, A. (2020) Daunorubicin. StatPearls. Retrieved September 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559073/
Thorn, C. F., Oshiro, C., Marsh, S., et al. (2011) Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics 21, pp. 440–446. Retrieved September 22, 2021, from doi.org/10.1097/FPC.0b013e32833ffb56
Bleomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/bleomycin-drug-information
Dactinomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dactinomycin-drug-information
Epirubicin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epirubicin-drug-information
Idarubicin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/idarubicin-drug-information
Mitomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitomycin-intravenous-and-intravesical-systemic-drug-information
Mitoxantrone. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitoxantrone-drug-information
Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M. B., Sausville, E. A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 in Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., Knollmann B. C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. Retrieved September 22, 2021, from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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