Anemia Sideroblástica

Descripción General

Definición

Las anemias sideroblásticas son un grupo heterogéneo de trastornos de la médula ósea caracterizados por la acumulación anormal de hierro en las mitocondrias de los precursores eritroides.

La distribución del hierro es en forma de anillo alrededor del núcleo, manifestado por los precursores (sideroblastos en anillo) en la médula ósea.

Epidemiología

• Una enfermedad rara → incidencia y prevalencia no están bien establecidas
• Hombres > mujeres
• No hay predominio racial
• Las formas hereditarias suelen manifestarse antes de los 30 años.
• El tipo adquirido suele observarse a partir de los 65 años.

Etiología

Trastornos congénitos:

• Sindrómico: con manifestaciones no hematológicas acompañantes
• No sindrómico:
  • Presente con anemia, sin otras manifestaciones clínicas
  • Mayoría de los casos

Adquirida:

• Trastornos hematopoyéticos clonales:
  • Síndromes mielodisplásicos
  • Neoplasias mieloproliferativas
• Causas reversibles:
  • Alcohol
  • Carencias vitamínicas (vitamina B₆, cofactor de la síntesis de protoporfirina)
  • Intoxicación por plomo (inhibe la conversión de protoporfirinas)
  • Medicamentos (isoniazida, cloranfenicol, linezolid)
  • Déficit de cobre
  • Intoxicación por zinc
  • Hipotermia

Fisiopatología

Síntesis del hemo

• Hemo:
  • Un compuesto que contiene porfirina, sintetizado a través de una vía enzimática que tiene lugar en las mitocondrias y el citoplasma
  • La mayor parte se produce en la médula ósea.
• En la mitocondria:
  • Succinil-CoA + glicina → ácido aminolevulínico
  • La reacción es catalizada por la sintasa del ácido aminolevulínico (ALAS2 en los eritrocitos).
  • Ácido aminolevulínico → sale al citoplasma
• En el citoplasma:
  • 2 moléculas de ácido aminolevulínico se condensan para producir porfobilinógeno.
  • Porfobilinógeno → uroporfirinógeno III → coproporfirinógeno III
  • El coproporfirinógeno III es transportado de vuelta a la mitocondria.
• En la mitocondria:
  • Coproporfirinógeno III → protoporfirinógeno III, que luego se convierte en protoporfirina IX
  • El hierro ferroso se inserta en la protoporfirina IX (catalizado por la ferroquelatasa), formando el hemo.

Patogénesis

Defectos en la síntesis del hemo:

• Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X:
  • Mutaciones en el gen ALAS2 , que codifica la sintasa del ácido aminolevulínico, la enzima que limita la velocidad de la síntesis del hemo
  • Frecuentemente (> 50% de los casos) responden a la suplementación con B₆
• Anemia sideroblástica autosómica recesiva:
  • Mutación SLC25A38 : deterioro del transporte de glicina a la mitocondria
  • Mutación FECH : alteración de la ferroquelatasa
• Adquirida:
  • Isoniazida: provoca una alteración del gen ALAS2
  • Alcohol

Defectos en la biogénesis de los grupos hierro-azufre:

• Los grupos hierro-azufre participan en múltiples funciones biológicas, como el transporte de electrones, la regulación del hierro y la reparación del ADN.
• La disfunción en la transferencia de grupos hierro-azufre dentro y fuera de las mitocondrias desactiva la eritropoyesis.
• Se ve en mutaciones como:
  • ABCB7: asociado con ataxia (sindrómica)
  • HSPA9
  • GLRX5

Defectos en la síntesis de proteínas mitocondriales:

• Las etiologías congénitas afectan a proteínas multifuncionales, por lo que se asocian a signos sistémicos (sindrómicos) como:
  • Síndrome médula-páncreas de Pearson
  • Miopatía, acidosis láctica y anemia sideroblástica
  • Mutación TRNT1 (inmunodeficiencia, fiebres recurrentes, retraso en el desarrollo)
• Adquirida:
  • Cloranfenicol
  • Linezolid

Disfunción de la eritropoyesis:

• Los eritrocitos no pueden madurar
• Conduce a la muerte celular en la médula (hemólisis intramedular)
• ↑ Absorción inadecuada de hierro → sobrecarga de hierro
• Visto en:
  • XLSA
  • Mutación SLC25A38
  • Síndromes mielodisplásicos/Neoplasias mieloproliferativas

Presentación Clínica

La presentación clínica varía en función de la enfermedad subyacente.

Características generales de la anemia:

• Retraso en el crecimiento de los niños
• Fatiga y debilidad muscular
• Hipotermia
• Fotosensibilidad

Los pacientes con déficit de vitamina B₆ pueden tener:

• Neuropatía periférica
• Ataxia
• Dermatitis
• Glositis

Los pacientes con intoxicación por plomo pueden tener:

• Dolor abdominal
• Líneas de plomo dentales
• Neuropatía periférica (adultos)
• Ataxia
• Encefalopatía
• Retraso mental y de crecimiento (niños)

Otros:

• Orina teñida de rosa por las porfirinas
• Las personas con anemias sideroblásticas sindrómicas tendrán otras manifestaciones no hematológicas.

Diagnóstico

Antecedentes

• Antecedentes familiares de anemia
• Presencia de características clínicas concurrentes (en las formas sindrómicas)
• Posibilidades de deficiencia de cobre:
  • Antecedentes de cirugía gastrointestinal
  • Nutrición enteral o parenteral sin cobre
  • Consumo excesivo de zinc
• Consumo de alcohol
• Antecedentes de exposición al plomo
• Medicamentos
• Diálisis de larga duración

Hallazgos de laboratorio

• Hemograma completo:
  • Microcitosis (volumen corpuscular medio (VCM) < 80)
  • ↑ Ancho de distribución eritrocitaria
  • Importancia clínica: En los niños, ni la anemia microcítica sin déficit de hierro, ni la talasemia son sugestivas de anemia sideroblástica ligada al cromosoma X
• Recuento de reticulocitos normal a bajo
• Estudios del hierro:
  • ↑ Hierro sérico
  • ↑ Niveles de ferritina
  • Capacidad normal o ↓ de la fijación total del hierro
  • ↑ Saturación de transferrina
• Frotis de sangre periférica anormal:
  • Anisocitosis, poiquilocitosis
  • Siderocitos: eritrocitos hipocrómicos con gránulos basófilos con tinción positiva para el hierro
• El diagnóstico se basa en el aspirado de médula ósea (en el frotis teñido con azul de Prusia): sideroblastos en anillo

Diferenciación de la anemia sideroblástica de otras anemias microcíticas

Estudios adicionales

• De estar indicado basándose en los antecedentes:
  • Niveles de cobre y ceruloplasmina
  • Nivel de plomo
• Pruebas genéticas:
  • Necesario para establecer un diagnóstico específico
  • Realizado en leucocitos de la sangre periférica

Tratamiento

Objetivos

• Prevenir el daño a los órganos por la sobrecarga de hierro.
• Controlar los síntomas asociados a la anemia.

Opciones de tratamiento

Las opciones de tratamiento dependen de la etiología e incluyen:

• Causada por medicamentos: suspensión de la medicación
• Causada por alcohol o toxinas: abstinencia de alcohol, eliminación de los agentes tóxicos
• Tratamiento de la condición subyacente, i.e., síndromes mielodisplásicos/neoplasias mieloproliferativas
• En caso de consumo de isoniazida: Se requiere la coadministración de B₆.
• Para la anemia sideroblástica ligada al cromosoma X: suplementos de vitamina B₆ (piridoxina)
• Para la anemia megaloblástica que responde a la tiamina: vitamina B₁
• Para la anemia sintomática: transfusión si está indicada
• Sobrecarga de hierro: flebotomía, quelación del hierro
• Para algunas anemias sideroblásticas hereditarias: posible trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

Relevancia Clínica

• Intoxicación por plomo: el plomo inhibe la ferroquelatasa y la ácido aminolevulínico deshidratasa (enzimas de la vía de síntesis del hemo), lo que provoca una disminución de la síntesis del hemo. Las características incluyen síntomas gastrointestinales y manifestaciones neurológicas. Los hallazgos de laboratorio incluyen anemia, punteado eritrocitario basófilo en el frotis periférico y sideroblastos en anillo en la médula ósea. El diagnóstico se realiza mediante la medición del nivel de plomo.
• Síndrome mielodisplásico: grupo de trastornos malignos de las células madre mieloides que se caracterizan por una producción displásica e ineficaz de células de la línea mieloide de la médula ósea y un mayor riesgo de transformación en leucemia aguda. El síndrome mielodisplásico suele presentarse en pacientes de edad avanzada, mayores de 60 años. Se manifiesta como trombocitopenia, anemia y neutropenia con granulocitos disfuncionales, a pesar de una médula ósea hipercelular.
• Déficit de vitamina B₆: causada por medicamentos que inactivan la piridoxina (e.g., isoniazida), desnutrición proteico-energética, malabsorción, alcoholismo o pérdida excesiva debida a la hemodiálisis. Su déficit puede causar neuropatía periférica, convulsiones, dermatitis seborreica, glositis, queilosis y anemia sideroblástica.