Anemia Megaloblástica

Descripción General

Definición

La anemia megaloblástica es un subgrupo de anemias macrocíticas que se caracterizan por un aumento del tamaño de los eritrocitos y una detención de la maduración nuclear derivada de una división celular anormal en los precursores eritroides.

Epidemiología

• El déficit de folato ha sido menos común en los Estados Unidos debido al enriquecimiento con ácido fólico en los productos grano y uso de vitaminas prenatales.
• Las causas más frecuentes de anemia megaloblástica en los países desarrollados son la anemia perniciosa (por déficit de vitamina B₁₂) y los medicamentos.

Causas

• Déficit de vitamina B₁₂ (cobalamina):
  • Deficiencia del factor intrínseco (anemia perniciosa)
  • Malabsorción (enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, pancreatitis crónica, cirugía gástrica o ileal previa)
  • Dieta vegetariana (vegana)
  • Abuso/toxicidad del óxido nitroso
  • Infestación por Diphyllobothrium latum (tenia de los peces)
  • Medicamentos (inmunosupresores, isoniazida, metformina, colchicina, bloqueadores H₂, inhibidores de la bomba de protones)
  • VIH
  • Trastornos genéticos
• Déficit de ácido fólico:
  • Aumento de la demanda: embarazo, anemia hemolítica, dermatitis crónica, hemodiálisis
  • Alcoholismo
  • Déficit dietético (dietas restringidas, países sin fortificación de los alimentos con folato)
  • Medicamentos (antimetabolitos como el metotrexato, las tetraciclinas, las penicilinas, nitrofurantoína, fenobarbital, fenitoína, trimetoprima)
  • Disfunción intestinal: La malabsorción se produce en la cirugía (bypass gástrico).
• Trastornos raros:
  • Aciduria orótica: La deficiencia de la uridina monofosfato sintasa conduce a ↓ de la síntesis de pirimidina de novo que no responde a la sustitución con B₁₂ y folato.
  • Acidemia metilmalónica: error congénito del metabolismo de los aminoácidos

Fisiopatología

Vitamina B₁₂ y ácido fólico

• Vitamina B₁₂ (cobalamina):
  • Fuentes:
    • Productos animales (carnes, especialmente hígado, lácteos, huevos)
    • Alimentos enriquecidos
    • No se encuentra en las plantas
  • Absorción:
    • La vitamina B₁₂ de los alimentos está unida a proteínas y se une a las haptocorrinas salivales en el estómago.
    • La absorción requiere un entorno ácido (estómago) para disociarse de las proteínas y proteasas pancreáticas para escindir las haptocorrinas.
    • Una vez liberada, la B₁₂ se une al factor intrínseco producido por las células parietales gástricas.
    • El complejo B₁₂–factor intrínseco se absorbe en el íleon.
    • En el torrente sanguíneo, la B₁₂ es endocitada por las células.
• Vitamina B₉ (ácido fólico):
  • Fuentes:
    • Productos vegetales (especialmente verduras de hoja verde oscura)
    • Productos animales
  • Absorción:
    • Depende de los sistemas de transporte
    • Se absorbe en el yeyuno (la conjugasa convierte el folato poliglutamato en monoglutamato)
    • Posteriormente, se reduce a dihidrofolato → tetrahidrofolato → 5,10-metileno tetrahidrofolato → L-5-metil-tetrahidrofolato (forma plasmática predominante)
    • El L-5-metil-tetrahidrofolato es captado por las células.
• Ambos son hidrosolubles (↓ riesgo de sobredosis, ya que se excretan por la orina).
• El déficit de vitaminas surge de condiciones que afectan a la ingesta y a la absorción, y que interfieren con otros factores esenciales (i.e., el factor intrínseco, el sistema de transporte).

La vitamina B₁₂ y el ácido fólico en la síntesis del ADN

• Tanto la B₁₂ como el ácido fólico:
  • Son fundamentales en la síntesis de los ácidos nucleicos
  • Actúan como cofactores en la síntesis del timidilato, el paso limitante de la síntesis del ADN:
    • El folato aporta los grupos metilo (a través del metileno-tetrahidrofolato).
    • La B₁₂ es un cofactor en la reacción que convierte el 5-metil-tetrahidrofolato en tetrahidrofolato.
• Ciclo de la metionina y del ácido fólico con la síntesis del ADN:
  1. El folato dietético se absorbe en el intestino en forma de 5-metil-tetrahidrofolato.
  2. La metionina sintetasa, dependiente de la vitamina B₁₂ convierte el 5-metil-tetrahidrofolato en tetrahidrofolato.
     • El mismo proceso genera metionina a partir de homocisteína.
     • La metionina se convierte en S-adenosilmetionina (en el ciclo de la metionina), que también es necesaria para la metilación del ADN.
  3. El THF producido se convierte en metileno-tetrahidrofolato.
  4. Un grupo metilo es donado desde el metileno-tetrahidrofolato al 5-carbono del uridilato para formar timidilato (monofosfato de desoximidina).
  5. Como consecuencia de la donación del grupo metilo, el metileno-tetrahidrofolato se convierte en dihidrofolato.
  6. El dihidrofolato se reduce para regenerar el tetrahidrofolato.

Consecuencias de la síntesis defectuosa del ADN

Las células que se dividen rápidamente en el cuerpo son las más sensibles a la síntesis de ADN alterada debido al déficit de B₁₂ y folato.

• Deterioro de la eritropoyesis:
  • Cambios megaloblásticos:
    • División nuclear lenta → núcleos inmaduros y anormales + citoplasma normal → asincronía entre maduración nuclear y citoplasmática.
    • Aumento de las figuras mitóticas → metamielocitos gigantes + patrón de cromatina nuclear finamente punteado y con encaje
  • Hemólisis intramedular:
    • Causada por la muerte prematura de precursores eritroides con desarrollo anormal
    • La médula ósea se vuelve hipercelular debido a la apoptosis en curso → ↑ hemólisis, ↓ recuento de reticulocitos
• Reducción de la metilación del ADN:
  • Modificación epigenética significativa → grupos metilo añadidos al ADN → da como resultado la modificación de la expresión génica
  • Produce defectos en la reparación y fragmentación del ADN
  • Aumenta la posibilidad de que se produzcan errores de traslación, incluida la posibilidad de transformación maligna
  • Se cree que contribuye a la disfunción neuronal en el déficit de B₁₂:
    • ↓ Metilación de lípidos y proteínas (i.e., la proteína básica de la mielina) en las neuronas
    • ↓ de la proteína básica de la mielina contribuye a la desmielinización.

Presentación Clínica

Manifestaciones Generales

• El déficit de B₁₂ se desarrolla a lo largo de años, mientras que la de folato se desarrolla en semanas o meses.
• Dependiendo del grado del déficit y del momento de aparición, los pacientes pueden ser asintomáticos.
• Signos y síntomas de anemia:
  • Fatiga
  • Falta de aire
  • Taquicardia
  • Palpitaciones
  • Palidez
  • Ictericia
• Síntomas gastrointestinales (relacionados con afecciones gastrointestinales subyacentes, como la enfermedad inflamatoria intestinal):
  • Diarrea
  • Distensión
  • Dolor epigástrico/abdominal

Manifestaciones específicas

• Los síntomas neurológicos se deben con mayor frecuencia al déficit de B₁₂:
  • Degeneración combinada subaguda (hallazgo clásico):
    • Columna dorsal: vibración, propiocepción (marcha con base ampliada)
    • Vías corticoespinales laterales: espasticidad
    • Espinocerebelosa dorsal: ataxia
  • Neuropatía: parestesia, entumecimiento
  • Psicosis, depresión, irritabilidad
  • Deterioro cognitivo, olvido
  • Demencia
• Hallazgos adicionales en el déficit de B₁₂:
  • Patología de la mucosa oral (presente en 50%–60% de los pacientes):
    • Glositis
    • Queilitis angular
    • Úlceras orales recurrentes
    • Mucositis eritematosa difusa/atrofia de la mucosa
    • Dolor en la boca/sensación de quemazón
  • Hiperpigmentación cutánea
  • ↑ Riesgo de cáncer gástrico en la anemia perniciosa
• Déficit de folatos: ↑ riesgo de defectos del tubo neural (anomalía congénita)

Diagnóstico

Antecedentes

• Dieta: vegana o vegetariana
• Antecedentes médicos y sociales: indagar trastornos autoinmunes, alcoholismo
• Antecedentes quirúrgicos: resección gástrica o ileal
• Síntomas gastrointestinales
• Síntomas neurológicos
• Medicamentos

Pruebas de laboratorio

• Pruebas hematológicas:
  • ↓ Hemoglobina/hematocrito
  • Volumen corpuscular medio (VCM) > 100
  • Probable disminución del recuento de leucocitos y/o plaquetas
  • Recuento bajo de reticulocitos
• Niveles de cobalamina/B₁₂ y folato:
  • Déficit:
    • B₁₂/cobalamina baja (normal, > 300 pg/mL)
    • Niveles bajos de folato (normal, > 4 ng/mL)
    • El folato eritrocitario puede ser una alternativa para el nivel de folato (aunque no se utiliza con frecuencia).
  • En el caso de niveles límite de B₁₂ (200–300 pg/mL) o de folato (2–4 ng/mL), obtener el nivel de homocisteína y de ácido metilmalónico:
    • Nivel de homocisteína en suero: elevado tanto en el déficit de vitamina B₁₂ como de folato
    • Nivel de ácido metilmalónico en suero: elevado en déficit de vitamina B₁₂
• Exámenes adicionales:
  • Anemia perniciosa:
    • Anticuerpos contra el factor intrínseco: alta especificidad para la anemia perniciosa
    • Anticuerpos anti-célula parietal: pueden estar presentes en la gastritis
    • ↑ Niveles de gastrina en suero: no son específicos de la anemia perniciosa
  • Aciduria orótica: amoníaco en orina normal con niveles de ácido orótico ↑.
• Frotis de sangre periférica:
  • Macrocitosis
  • Marcada variación del tamaño de los eritrocitos: anisocitosis
  • Morfología anormal y variable de los eritrocitos: poiquilocitosis
  • Neutrófilos hipersegmentados:
    • ≥ 1% de neutrófilos con 6 o más lóbulos nucleares, O
    • ≥ 5% de neutrófilos con 5 o más lóbulos nucleares

Estudios adicionales

• Aspirado de médula ósea:
  • No se realiza de forma rutinaria
  • Si se realiza, los hallazgos incluyen:
    • Hipercelularidad
    • Predominio eritroide con disminución de la proporción mieloide/eritroide
    • Disincronía citoplasmática nuclear, con núcleos inmaduros combinados con citoplasma de apariencia normal
    • Granulocitos anormales: metamielocitos gigantes y bandas
    • Megacariocitos anormalmente grandes
    • En los casos graves, pueden observarse cambios displásicos.
• Biopsia gástrica:
  • No es necesario para el diagnóstico de la anemia perniciosa
  • Si se hace, revelará una gastritis atrófica autoinmune crónica
• Prueba de Schilling para la anemia perniciosa:
  • Utilizada con poca frecuencia
  • Suplantada por pruebas serológicas de anticuerpos de células parietales y del factor intrínseco

Tratamiento

Bases

• Los pacientes pueden ser asintomáticos o el déficit puede ser un hallazgo incidental.
• En la mayoría de los casos, la evolución de los síntomas es gradual, por lo que el tratamiento puede administrarse durante semanas.
• Se necesita intervenir urgentemente en los siguientes casos:
  • Anemia sintomática
  • Manifestaciones neurológicas/neuropsiquiátricas (ya que los efectos pueden ser irreversibles)
  • Embarazo (el feto se ve afectado)
  • Neonatos y lactantes (el crecimiento se ve afectado)

Tratamiento

• Vitamina B₁₂:
  • Vía intramuscular/parenteral si hay síntomas neurológicos o en pacientes con malabsorción o resecciones gástricas/intestinales extensas
  • Vía oral en déficit por baja ingesta dietética o para continuar la suplementación por vía parenteral (si es apropiado)
  • Vigilar la trombocitosis y la hipocalemia en los casos graves.
• Ácido fólico:
  • Comprobar siempre si hay un déficit concomitante de B₁₂.
  • 1–5 mg/día, con la dosis más alta para las mujeres embarazadas, los alcohólicos, los pacientes con medicamentos antiepilépticos
• El reemplazo puede ser de por vida si la condición subyacente es permanente (e.g., cirugía de derivación gástrica).
• A medida que la anemia se resuelve, los niveles de hierro pueden agotarse; controlar y reemplazar según sea necesario.
• Tratamiento de otras afecciones asociadas:
  • Anemia perniciosa: además de la reposición, tamizaje del cáncer gástrico
  • Triacetato de uridina: para la aciduria orótica

Diagnóstico Diferencial

• Alcoholismo y enfermedad hepática alcohólica: El alcohol es una de las principales causas de macrocitosis, por lo general debido a un efecto tóxico directo en los eritrocitos (sin daños en la replicación del ADN). El alcoholismo crónico también provoca enfermedades hepáticas, que van desde el hígado graso hasta la cirrosis. El tratamiento tiene como objetivo la abstinencia alcohólica para la reversión en ciertas etapas; tratar los factores contribuyentes, como las infecciones virales o los medicamentos; y minimizar el daño a los hepatocitos.
• Enfermedad hepática crónica: La cirrosis es la etapa tardía de la necrosis y cicatrización hepática. El daño celular crónico provoca una amplia distorsión de la arquitectura hepática normal, lo que puede provocar una alteración del flujo sanguíneo normal a través del hígado. Las enfermedades hepáticas crónicas de diversas etiologías pueden causar anemia macrocítica debido a los efectos en la composición lipídica de los eritrocitos.
• Anemia mielodisplásica: grupo de neoplasias hematológicas debidas a mutaciones de la línea germinal, asociadas a una o más citopenias, incluida la anemia macrocítica. Se observan cambios displásicos en la biopsia de médula ósea, como granulocitos hiposegmentados y blastos. El análisis citogenético que identifica las mutaciones relacionadas con la enfermedad mielodisplásica ayuda a establecer el diagnóstico.
• Anemia aplásica: insuficiencia de la médula ósea caracterizada por la ausencia de precursores eritroides debido a la exposición a medicamentos, radiaciones, sustancias químicas, virus, enfermedades autoinmunes o factores genéticos (hereditarios o adquiridos): La médula ósea es hipocelular, con celularidad < 30%. Algunas citopenias afectan ≥ 2 líneas celulares.
• Hipotiroidismo: enfermedad caracterizada por una deficiencia de hormonas tiroideas. La deficiencia de yodo es la causa más común en todo el mundo, pero la enfermedad de Hashimoto (tiroiditis autoinmune) es la principal etiología en las regiones sin deficiencia de yodo. Las características del hipotiroidismo adquirido incluyen fatiga, bradicardia, intolerancia al frío y disnea de esfuerzo. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de la función tiroidea. Se observa una elevación de la hormona estimulante de la tiroides y una disminución de la tiroxina libre (T₄). El tratamiento es con T₄ sintética. La anemia macrocítica se observa en el 55% de los pacientes con hipotiroidismo.