Anemia Hemolítica Autoinmune

Descripción General

Definición

La anemia hemolítica autoinmune es la hemólisis o destrucción prematura de los eritrocitos por autoanticuerpos. Existen dos categorías de anemia autoinmune basadas en la reactividad térmica de los autoanticuerpos:

• Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes
• Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

Epidemiología

• 1–3 casos por cada 100 000 habitantes al año
• Es ligeramente más probable que se produzca en las mujeres que en los hombres
• Causa secundaria presente en 20%–80% de los casos reportados
• Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes:
  • 70%–80% de las anemias hemolíticas autoinmunes
  • Se observa en niños de 0–4 años y en adultos de > 40 años
• Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos: incidencia máxima en adultos > 60 años

Etiología

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes:

• Idiopática/primaria: sin enfermedad subyacente ni medicamentos
• Secundaria: asociada a una enfermedad subyacente (50%–60% de los casos)
  • Trastornos linfoproliferativos
  • Trastornos autoinmunes
  • Malignidad
  • Inmunodeficiencia
  • Infecciones
  • Embarazo
  • Medicamentos
  • Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas: normalmente entre 2–6 meses después del injerto

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos:

• Idiopática/primaria (enfermedad por crioaglutininas)
• Síndrome por crioaglutininas:
  • Trastornos linfoproliferativos
  • Infecciones
  • Enfermedad autoinmune
  • Malignidad
• Hemoglobinuria paroxística por frío (observada casi exclusivamente en niños):
  • Idiopática
  • Secundaria (puede ser aguda transitoria o crónica)

Anemia hemolítica autoinmune de tipo mixto:

• Idiopática
• Secundaria (trastornos linfoproliferativos, trastornos autoinmunes)

Causas específicas de anemia hemolítica autoinmune

Fisiopatología

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes

• Los autoanticuerpos calientes son responsables de la mayoría de los casos de anemia hemolítica autoinmune
• Los anticuerpos (predominantemente IgG) interactúan con los antígenos del complejo del factor Rhesus o los antígenos glicoproteicos.
• Los autoanticuerpos calientes reaccionan más fuertemente a 37°C.
• Patogénesis:
  • En la mayoría de los casos, la hemólisis (facilitada por las células fagocíticas) se produce de forma extravascular.
  • La destrucción de los eritrocitos se produce donde los macrófagos son abundantes, sobre todo en el bazo (también en el hígado y la médula ósea):
    • La porción Fc (anticuerpo) es reconocida por el receptor Fc de los fagocitos → fagocitosis de la cadena pesada de la IgG y parte de la membrana celular → se forma el esferocito
    • Células T citotóxicas en el bazo → citotoxicidad mediada por células → hemólisis de eritrocitos
    • Los macrófagos del hígado reconocen los fragmentos del complemento C3 → Los eritrocitos con complemento son fagocitados.
• Más del 95% de los casos de anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes tienen una prueba de antiglobulina directa o test de Coombs positiva.

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

Los autoanticuerpos sensibles al frío reaccionan más fuertemente a 0–4℃.

• Aglutininas frías:
  • Los anticuerpos (predominantemente IgM) interactúan con el antígeno de eritrocitos I o con el antígeno i por debajo de la temperatura central normal:
    • Antígeno I: presente en el 99% de la población
    • Antígeno i: observado en < 1%
  • Tras unirse a los eritrocitos, los autoanticuerpos IgM activan la cascada clásica del complemento (C1 → C3b).
  • Los eritrocitos recubiertos por C3b son sometidos a fagocitosis extravascular (en el sistema reticuloendotelial, principalmente por las células de Kupffer en el hígado)
  • Resulta en hemólisis extravascular
  • Al calentarse, la IgM se disocia, pero la C3b permanece y, por tanto, se detecta en la prueba de antiglobulina directa.
• Anticuerpos Donath-Landsteiner:
  • Reconocen los antígenos de los eritrocitos (a menudo el antígeno P) en frío y fijan el complemento, dando lugar a la hemólisis
  • Hemólisis intravascular → hemoglobinuria y anemia
  • Encontrado en la hemoglobinuria paroxística por frío

Presentación Clínica

• Anemia:
  • Disnea
  • Taquicardia
  • Fatiga
  • Palidez
  • Palpitaciones
• Hemólisis extravascular:
  • Ictericia
  • Cálculos biliares
  • Esplenomegalia
  • Hepatomegalia
  • Linfadenopatía
• Hemólisis intravascular:
  • Orina oscura (hemoglobinuria)
  • Insuficiencia renal transitoria

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos:

• Acrocianosis:
  • Coloración gris oscura o púrpura de los dedos de los pies, las orejas o la nariz al exponerse al frío
  • Puede provocar gangrena en casos graves
• Fenómeno de Raynaud
• Livedo reticularis: piel pálida con un patrón reticulado azulado o violáceo

Diagnóstico

Evaluación inicial de laboratorios

El diagnóstico se realiza por evidencia de hemólisis y test de Coombs directo positivo.

• Hemograma:
  • Anemia
  • El volumen corpuscular medio (VCM) varía con el recuento de reticulocitos
  • Recuento de leucocitos y plaquetas generalmente normal
• Recuento de reticulocitos: suele estar aumentado
• Frotis de sangre periférica:
  • Policromasia (debido a un recuento elevado de reticulocitos)
  • Esferocitos
  • Esquistocitos
  • Eritrocitos nucleados
  • Grupos de eritrocitos
• Test de Coombs directo:
  • Establece el diagnóstico
  • Identifica la presencia de anticuerpos y/o complemento unidos a los eritrocitos
  • La fuerza de la prueba positiva se correlaciona con la gravedad de la hemólisis.
  • Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes:
    • Positivo a 37°C para anti-IgG
    • El anti-C3 puede ser positivo o no.
  • Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos: positivo para anti-C3 y negativo para anti-IgG
• Marcadores séricos de hemólisis:
  • ↑ Bilirrubina indirecta
  • ↑ LDH
  • ↑ AST y ALT
  • Haptoglobina sérica baja
• Los niveles de C3 y C4 se reducen en la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos
• Título de crioaglutininas: título elevado en la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

Evaluación adicional

• Análisis de orina, con tira reactiva y microscopio:
  • Hemoglobinuria → tira reactiva positiva para sangre pero ausencia de eritrocitos
  • Análisis de orina normal en la hemólisis extravascular
• Nitrógeno de urea/creatinina: deterioro renal en la hemólisis intravascular
• Revisar las posibles causas secundarias:
  • Condiciones subyacentes
  • Infecciones recientes (i.e, pruebas serológicas positivas para Mycoplasma pneumoniae)
  • Medicamentos
  • Transfusión
• Aspiración de médula ósea en indicaciones relevantes (i.e., para excluir leucemia linfocítica crónica)

Tratamiento

Principios del tratamiento

• Estabilización del paciente:
  • Evaluar la gravedad de la anemia y los síntomas asociados (i.e., disnea o síntomas asociados a isquemia cardíaca).
  • Apoyo hemodinámico y ventilatorio según sea necesario
  • Determinar la necesidad de transfusión (transfundir cuando sea necesario).
  • Suspender el medicamento sospechoso.
• Se recomienda el tratamiento de la enfermedad subyacente, si corresponde.
• La hemólisis continuará hasta 3 semanas (equivalente a la vida media de los autoanticuerpos).

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes

• Suplemento de ácido fólico: La deficiencia de folato puede desarrollarse con la hemólisis crónica.
• Glucocorticoides +/- rituximab:
  • Puede comenzarse con ambos como tratamiento inicial, O
  • Iniciar rituximab si no hay respuesta con glucocorticoides después de 2–3 semanas
• Inmunoglobulinas intravenosas
• Enfermedad refractaria:
  • Inmunosupresores: micofenolato, ciclofosfamida o azatioprina
  • Esplenectomia

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos

• Evitar el frío.
• Suplementación con ácido fólico
• Inmunosupresores: regímenes que contienen rituximab (i.e., rituximab con bendamustina)
• Plasmaféresis en casos de hemólisis grave

Complicaciones y pronóstico

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes:

• ↑ Riesgo de tromboembolismo venoso:
  • Descartar trombosis venosa profunda si el dímero-D es positivo.
  • Descartar una embolia pulmonar si la disnea es desproporcionada respecto a la anemia.
• Síndrome de Evans:
  • Se producen 2 o más citopenias inmunitarias simultáneamente.
  • La anemia hemolítica autoinmune puede presentarse con púrpura trombocitopénica inmune (PTI).
  • Asociado a una mayor tasa de mortalidad
• La mayoría de los casos responden a la terapia en 2–3 semanas.
• La recaída es posible, y los pacientes deben ser instruidos para buscar atención médica si los síntomas se repiten.

Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos:

• Supervivencia similar a la de las poblaciones emparejadas por edad
• En la hemoglobinuria paroxística por frío asociada a virus que afecta a los niños, la recuperación se observa en 2 semanas.
• Los episodios recurrentes son más frecuentes en los adultos.

Diagnóstico Diferencial

• Anemia hemolítica: grupo de anemias que se deben a la destrucción o eliminación prematura de los eritrocitos. La hemólisis puede ser intravascular o extravascular (en el bazo). La etiología de la destrucción prematura de eritrocitos es diversa y puede deberse a condiciones como defectos de la membrana de los eritrocitos, defectos enzimáticos de los eritrocitos, destrucción inmunitaria de los eritrocitos, lesiones mecánicas e hiperesplenismo. En las causas no autoinmunes de anemia hemolítica, el test de Coombs directo es característicamente negativo.
• Lupus eritematoso sistémico (LES): enfermedad crónica, autoinmune e inflamatoria que provoca el depósito de inmunocomplejos en los órganos, lo que da lugar a manifestaciones sistémicas. Esta enfermedad afecta mayoritariamente a las mujeres, sobre todo a las de origen afroamericano. Las características clínicas más notables incluyen una erupción malar, artritis no destructiva, nefritis lúpica, serositis, citopenias, enfermedad tromboembólica, convulsiones y/o psicosis. El diagnóstico se realiza mediante el cumplimiento de los criterios clínicos, que incluyen anticuerpos antinucleares, anticuerpos específicos del LES y hallazgos clínicos específicos.
• Leucemia linfocítica crónica: la leucemia más común en adultos. La leucemia linfocítica crónica es una proliferación monoclonal de células B que se infiltra en la médula ósea o en los ganglios linfáticos. Las células B se detienen antes de la maduración, por lo que estos pacientes tienen agammaglobulinemia, lo que provoca infecciones recurrentes. La leucemia linfocítica crónica se detecta principalmente de forma incidental en los análisis de sangre que muestran linfocitosis. Los frotis periféricos muestran células de mancha. La leucemia linfocítica crónica es una de las principales causas secundarias de anemia hemolítica autoinmune tanto por anticuerpos calientes como por anticuerpos fríos y debe considerarse en los casos de anemia hemolítica autoinmune asociados a esplenomegalia masiva o linfadenopatía.
• Crioglobulinemia: trastorno debido a las inmunoglobulinas (crioglobulinas) que precipitan a bajas temperaturas (por debajo de 37℃). La crioglobulinemia se asocia a artralgias, glomerulonefritis, púrpura o neuropatía periférica. Los pacientes también pueden presentar el fenómeno de Raynaud inducido por el frío. Los antecedentes de infección (generalmente el virus de la hepatitis C) se asocian a la crioglobulinemia. Los pacientes no tendrán aglutinación por frío en las pruebas de laboratorio, y la mayoría no tiene anemia hemolítica autoinmune.