Anemia Drepanocítica

Descripción General

Definición

La anemia drepanocítica o de células falciformes es un grupo de trastornos genéticos que causan una molécula de hemoglobina (Hb S) anormal que transforma los eritrocitos en células falciformes, lo que resulta en anemia crónica, episodios vasooclusivos, dolor y daño de órganos.

Epidemiología

• La forma más común de anemia hemolítica intrínseca a nivel mundial
• Ocurre en individuos cuyos antepasados provienen de África subsahariana, India, Arabia Saudita o países mediterráneos
• Prevalencia del rasgo de células falciformes (portador benigno heterocigoto):
  • 300 millones de personas a nivel mundial
  • 2,5 millones de personas en los Estados Unidos
• Incidencia del rasgo de células falciformes:
  • 30% de las personas en África subsahariana
  • 7,3% de afroamericanos
• Presente por igual en hombres y mujeres

Etiología

• La enfermedad de células falciformes es cualquier síndrome con una mutación falciforme que altera la globina beta normal:
  • Determinada por emparejamientos alélicos específicos
  • Herencia autosómica recesiva
• Genotipo homocigoto = HbSS; causa anemia de células falciformes
• Condición heterocigota = HbSA; condición de portador benigna llamada “rasgo de células falciformes”:
  • Solo 1 alelo tiene la mutación Hb S
  • Importante para el asesoramiento sobre el riesgo de tener un hijo con anemia de células falciformes
• Hemoglobinopatías con otra mutación del gen de la globina:
  • Ocurren como heterocigotos compuestos con Hb S de 1 padre
  • Gravedad clínica variable en comparación con la mutación falciforme homocigota (HbSS)
  • Afecta los genes de la globina alfa, beta o gamma:
    • Talasemia falciforme-beta: menos grave si la Hb S se combina con talasemia beta (+) (se produce algo de globina beta) que con talasemia beta-cero (no se produce globina beta)
    • Enfermedad HbSC: síntomas similares a la anemia de células falciformes pero menos severos

Fisiopatología

La molécula normal de hemoglobina adulta (HbA₁) consta de 2 pares de cadenas llamadas alfa y beta.

• La Hb S se produce por una mutación puntual en el cromosoma 11, que provoca la sustitución del ácido glutámico normal por valina (aminoácido) en la 6ta posición de la cadena de beta-globina.
• La Hb S es propensa a la polimerización con otras moléculas de hemoglobina en condiciones de baja tensión de oxígeno.
• La polimerización por sí sola no explica la fisiopatología, pero conduce a:
  • Una estructura celular rígida que distorsiona la membrana de los eritrocitos
  • Daño a la membrana → entrada de calcio, salida de potasio y agua → deshidrata los eritrocitos → formación de estructura en hoz
  • Vaso-oclusión (oclusión microvascular): múltiples mecanismos fisiopatológicos, sólo parcialmente relacionados con el número de células falciformes irreversibles; otros factores incluyen:
  • La tendencia de los eritrocitos falciformes a adherirse y activar el endotelio vascular, lo que expone las proteínas de la matriz subendotelial (e.g., la laminina, la trombospondina de las plaquetas y el factor de von Willebrand) que también se adhieren a las células falciformes
  • Activación del factor tisular de los macrófagos: puede activar las células endoteliales y las plaquetas, así como iniciar la coagulación)
  • Inflamación, con adhesión de los leucocitos al endotelio y reducción de la velocidad del flujo sanguíneo → aumenta la falciformación de los eritrocitos
  • Reducción del ácido nítrico porque se une a la hemoglobina libre de las células lisadas → contracción de las células del músculo liso vascular y agregación plaquetaria
  • La propia hemólisis es un importante motor proinflamatorio que puede elevar los niveles de trombospondina y factor de von Willebrand, que promueven la adhesión de los eritrocitos al endotelio
  • Inicio de un ciclo positivo («vicioso») de daño tisular isquémico que promueve más vaso-oclusión debido a la producción de especies reactivas de oxígeno que causan inflamación y más activación plaquetaria, reclutamiento de leucocitos y activación endotelial.
• Un acortamiento de la vida media de los eritrocitos que contienen Hb S a 17 días (normalmente 120 días)
• La falcificación se ve agravada por condiciones de baja tensión de oxígeno, que incluyen:
  • Infección
  • Deshidratación
  • Hipoxia (e.g., altitudes elevadas, trastornos pulmonares, obstrucción de las vías respiratorias)
  • Fiebre
  • Acidosis

Presentación Clínica

La mayoría de los síntomas resultan de la anemia y los eventos vasooclusivos que se observan en individuos con anemia drepanocítica o complicaciones que incluyen infección.

Enfermedad de células falciformes (HbSS)

• Los lactantes con anemia de células falciformes son generalmente sanos al nacer. Los síntomas se desarrollan después de los 6 meses de edad, cuando los niveles de hemoglobina fetal comienzan a disminuir (factor protector en los recién nacidos)
• Principales manifestaciones agudas:
  • Eventos vasooclusivos: se presentan súbitamente con dolor intenso e infarto del tejido afectado
  • Infección:
    • Sepsis
    • Neumonía
    • Meningitis
  • Anemia
    • Episodio aplásico transitorio: empeoramiento de los síntomas anémicos más púrpura, petequias y sangrado de las mucosas
    • Puede ser desencadenada por infección con parvovirus humano B19 → ralentización transitoria de la eritropoyesis de la médula ósea
  • Sistema nervioso central (SNC): accidente cerebrovascular isquémico o accidente isquémico transitorio
  • Pulmón:
    • Embolia pulmonar o microembolia (que eventualmente conduce a hipertensión pulmonar) y fibrosis pulmonar
    • Síndrome torácico agudo: dolor torácico, fiebre, infiltrados pulmonares, hipoxemia
  • Riñón:
    • Infarto renal
    • Lesión renal aguda
    • Hematuria o proteinuria
    • Necrosis papilar renal (necrosis coagulativa de las pirámides y papilas medulares renales)
  • Huesos y articulaciones:
    • Dolor en los huesos largos, manos y pies, espalda, articulaciones
    • Necrosis avascular
    • Dactilitis (inflamación dolorosa de los dedos de manos y/o pies)
  • Corazón: infarto de miocardio (IM)
  • Hígado:
    • Dolor abdominal en el cuadrante superior derecho
    • Ictericia debida al agrandamiento agudo del hígado/secuestro hepático
  • Ojos: oclusión de la arteria retiniana, desprendimiento de retina
  • Bazo:
    • Niños: aumenta de tamaño, puede haber acumulación de sangre que causa dolor abdominal en el cuadrante superior izquierdo, debilidad, hipotensión y shock (secuestro esplénico)
    • Adultos: la autoesplenectomía ocurre con la edad, lo que lleva a complicaciones infecciosas
  • Gastrointestinales: dolor abdominal intenso, con o sin vómitos
  • Pene: priapismo (erección sostenida que dura > 4 horas); también se puede observar en niños con anemia de células falciformes
• Principales manifestaciones crónicas:
  • Dolor crónico por:
    • Infarto de tejido
    • Osteonecrosis
  • Infección crónica:
    • Úlceras en las piernas
    • Osteomielitis
  • Hemólisis crónica (intravascular y extravascular) → anemia:
    • Fatiga
    • Palidez
    • Taquicardia
    • Retraso cognitivo y retraso en el crecimiento en niños
    • La deficiencia de folato puede empeorar la anemia crónica.
  • Osteoporosis
  • Ceguera por retinopatía crónica
  • La hemólisis de los eritrocitos puede causar cálculos biliares de pigmento.
• Complicaciones:
  • Eventos vasooclusivos recurrentes e infartos tisulares → daño de órganos:
  • El síndrome torácico agudo puede poner en peligro la vida; es la causa más común de muerte en pacientes con anemia de células falciformes.
  • Corazón: cor pulmonale e insuficiencia cardíaca
  • Riñón: enfermedad renal crónica (ERC), hipertensión
  • Musculoesqueléticas: osteonecrosis, osteoporosis y talla baja en niños
  • Infecciones:
    • Mayor riesgo de infección con bacterias encapsuladas (e.g., Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis) debido a la pérdida de la función esplénica
    • Hepatitis
    • Osteomielitis
    • Artritis séptica
    • Neumonía
    • Meningitis
    • Sepsis

Rasgo de células falciformes (HbSA)

• Generalmente asintomático o solo síntomas leves
• Pueden tener hematuria indolora debido a la necrosis papilar renal
• Disminución (hipostenuria) o pérdida (isostenuria) de la capacidad para concentrar la orina
• Raramente:
  • Episodios agudos de células falciformes, rabdomiólisis y muerte si se expone a grandes alturas, deshidratación extrema o ejercicio
  • ERC
  • Tromboembolismo pulmonar
  • Carcinoma medular de riñón, raro
• Beneficio del rasgo de células falciformes: mejora de la supervivencia con infección palúdica
• Los homocigotos de células falciformes (HbSS) no se benefician de la anemia de células falciformes; se ven perjudicados por infecciones palúdicas, que empeoran la anemia preexistente.

Diagnóstico

La enfermedad de células falciformes generalmente se diagnostica prenatalmente o al nacer mediante un tamizaje neonatal obligatorio. Los métodos varían de un estado a otro.

• Pruebas:
  • Prenatal:
    • Reacción en cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) o prueba directa de ácido desoxirribonucleico (ADN)
    • El tamizaje genético se puede realizar en muestras de vellosidades coriónicas entre las 8–12 semanas de gestación
  • Tamizaje universal de recién nacidos en los 50 estados de Estados Unidos:
    • El reconocimiento temprano de los lactantes afectados ha reducido la morbilidad por infecciones
    • La penicilina profiláctica y la atención médica regular han reducido significativamente la mortalidad en niños pequeños
    • Métodos: electroforesis de hemoglobina, enfoque isoeléctrico o cromatografía líquida de alta resolución seguida de secuenciación de ADN si es anormal
  • Niños y adultos:
    • Individuos con signos o síntomas
    • Individuos con antecedentes familiares de enfermedad de células falciformes
    • La electroforesis de hemoglobina diferencia a los homocigotos de los heterocigotos (portadores)
• Patrones de electroforesis de hemoglobina:
  • En pacientes con genotipo HbSS:
    • El patrón de HbFS sugiere enfermedad de células falciformes
    • No hay presencia de HbA₁ o HbA₂
  • El patrón de HbFSA sugiere un estado compuesto que involucra una mutación de células falciformes
    • Talasemia falciforme-beta
    • Enfermedad HbSC
  • El patrón de HbFAS sugiere rasgo de células falciformes
• Resultados del hemograma:
  • Anemia hemolítica crónica compensada con anemia de células falciformes (HbSS):
    • Nivel de hemoglobina de aproximadamente 8,0–10,0 g/dL (normal: 12,0–15,5 g/dL para mujeres, 13,5–17,5 g/dL para hombres)
    • Hematocrito aproximadamente 20%–30% (normal: 36%–44% para mujeres, 41%–50% para hombres)
    • Volumen corpuscular medio (VCM) normal
    • ↑ Leucocitos
  • Frotis de sangre periférica:
    • Células falciformes
    • Cuerpos de Howell-Jolly en individuos con autoesplenectomía (eritrocitos inmaduros con restos nucleares basófilos)
    • Reticulocitos
    • Células diana con enfermedad HbSC
• Otras pruebas
  • ↑↑ Recuento de reticulocitos
  • ↓ Velocidad de eritrosedimentación (VES)
  • ↑ Bilirrubina
  • ↑ Nitrógeno de urea (BUN, por sus siglas en inglés) ↑ creatinina
  • Pruebas de función hepática: ↑ aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT)

Tratamiento

El tratamiento de los episodios dolorosos incluye analgésicos y medidas generales de soporte. Las transfusiones pueden ser necesarias en ocasiones si el paciente tiene anemia sintomática, incluyendo la complicación del síndrome torácico agudo

Tratamiento

• Hidroxiurea para la prevención y tratamiento de eventos vasooclusivos:
  • Mecanismo de acción:
    • Aumenta los niveles de hemoglobina fetal, el contenido de agua de los eritrocitos, la deformabilidad de las células falciformes
    • Altera la adhesión de los eritrocitos al endotelio
  • Reduce el dolor y otras complicaciones vasooclusivas
  • Disminuye las tasas de hospitalización
  • Mejora la supervivencia
• Prevención de infecciones:
  • Vacunas apropiadas para la edad:
    • S. pneumoniae (vacunas neumocócicas conjugadas y de polisacáridos)
    • Influenza estacional
    • N. meningitidis
    • H. influenzae tipo b (Hib)
    • Hepatitis B
  • Profilaxis con penicilina:
    • Comenzar dentro de los primeros 3 meses de vida.
    • Eritromicina si alergia a la penicilina
    • Continuar hasta los 5 años.
• Suplementación con ácido fólico
• Indicaciones para transfusión:
  • Anemia sintomática
  • Antes de una operación
  • Accidente cerebrovascular agudo
  • Fallo multiorgánico
  • Síndrome torácico agudo
  • Priapismo recurrente
• El trasplante de células madre hematopoyéticas es la única opción curativa.
• Terapias no utilizadas para episodios vasooclusivos agudos:
  • O₂: a menos que la saturación esté por debajo de los límites o haya síntomas pulmonares
  • Hielo: puede precipitar la formación de células falciformes
  • Meperidina: asociada con la acumulación de metabolitos, lo que lleva a convulsiones
  • Ketorolaco: por su toxicidad
  • Transfusión para el dolor vasooclusivo agudo sin anemia sintomática
  • Factor estimulante de colonias de granulocitos: debido al riesgo de falla multiorgánica y muerte (con raras excepciones)

Complicaciones y pronóstico

• Síndrome torácico agudo: una nueva radiodensidad en la radiografía de tórax acompañada de fiebre y/o síntomas respiratorios
  • Fisiopatología: generalmente vaso-oclusión en la microvasculatura pulmonar debido a los émbolos de grasa causados por el infarto de la médula ósea
  • Una de las principales causas de muerte de los pacientes con anemia falciforme; más grave en los adultos
  • Necesita un tratamiento rápido para evitar el deterioro clínico y la muerte
• Pronóstico:
  • La supervivencia de las personas con anemia falciforme ha mejorado notablemente en los últimos 40 años en los Estados Unidos.
  • La principal causa de muerte ha pasado de las infecciones al daño orgánico progresivo
  • La mediana de la esperanza de vida de los adultos con anemia falciforme es ≥20 años menor que la de los afroamericanos sin anemia falciforme que viven en EE.UU.

Diagnóstico Diferencial

• Anemia hemolítica: grupo de afecciones definidas por la descomposición de los eritrocitos, reducción de los niveles de hemoglobina y reticulocitosis. La enfermedad de células falciformes es una forma de anemia hemolítica con episodios vasooclusivos. Otras causas de anemia hemolítica deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial.
  • Talasemia: deficiencia hereditaria en la cadena de globina alfa o beta que produce anemia hipocrómica. La presentación es principalmente con anemia severa y los individuos más gravemente afectados dependen de transfusiones. El diagnóstico se confirma mediante electroforesis de hemoglobina. El tratamiento incluye suplementos de folato, transfusiones, quelación de hierro y esplenectomía.
  • Anemia hemolítica autoinmune: anemia rara que resulta de la destrucción de eritrocitos mediada por el sistema inmunológico y el bazo. La presentación clínica es con síntomas de hemólisis y el diagnóstico se realiza mediante una prueba de Coombs positiva. El tratamiento implica atención de soporte, eliminación del agente desencadenante, uso de esteroides y agentes inmunosupresores y esplenectomía en casos refractarios.
  • Esferocitosis hereditaria: tipo más común de anemia hemolítica hereditaria. La esferocitosis hereditaria es causada por una anomalía en la proteína de la membrana de los eritrocitos, lo que da como resultado eritrocitos con forma esférica que quedan atrapados dentro del tejido esplénico. La presentación clínica es con hemólisis, anemia, ictericia y esplenomegalia. El tratamiento es con esplenectomía.
  • Deficiencia de G6PD: tipo de anemia hemolítica intravascular. Los individuos experimentan hemólisis episódica debido a un factor de estrés oxidativo identificado que causa daño a los eritrocitos y se presenta con signos clásicos de hemólisis y anemia. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de laboratorio; el frotis de sangre periférica puede mostrar cuerpos de Heinz y degmacitos. El tratamiento incluye evitar factores de estrés oxidativo y transfusiones, si es necesario.
  • Hemoglobinuria paroxística nocturna: mutación adquirida que conduce a anemia hemolítica intravascular que es Coombs negativa y episódica. La presentación clínica es con la tríada clásica de anemia hemolítica, insuficiencia de la médula ósea y trombofilia. Los individuos también pueden tener insuficiencia renal progresiva con un riesgo muy alto de trombosis en localizaciones atípicas. Los individuos pueden ser tratados con el anticuerpo monoclonal eculizumab o con trasplante de células madre.
• Enfermedad de Gaucher: trastorno hereditario que conduce a la acumulación de sustratos de glucolípidos no degradados en las células y ciertos órganos, con infarto de la médula ósea y esplenomegalia. Estos síntomas contrastan con el infarto esplénico observado en pacientes con anemia de células falciformes. Los síntomas de la enfermedad de Gaucher son hematomas, letargo, anemia y hepatoesplenomegalia. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y se confirma mediante la medición de la actividad de la glucocerebrosidasa. El tratamiento es de soporte, con terapia de reemplazo enzimático para los síntomas y para mejorar la calidad de vida.