Anemia Aplásica

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• Incidencia variable a nivel mundial
  • Incidencia en Europa: 2,35 por 1 millón
  • Incidencia en Asia: 7 por 1 millón
• Sin preferencia de sexo
• Anemia aplásica adquirida: distribución de edad bifásica → pico principal en la adolescencia a los veinte años; 2do pico en ancianos

Etiología

Condiciones heredadas:

• Defecto(s) intrínseco(s) en las células madre hematopoyéticas
• Anemia de Fanconi:
  • Herencia autosómica recesiva
  • Incapacidad para reparar ciertos tipos de daños en el ADN.
  • El daño celular ocurre en múltiples tipos de células, incluidas las células madre hematopoyéticas.
• Disqueratosis congénita: un síndrome de la biología de los telómeros con diferentes patrones de herencia que involucran múltiples genes diferentes
• Síndrome de Shwachman-Diamond: mutaciones genéticas que afectan la biogénesis y la mitosis de los ribosomas
• Anemia de Diamond-Blackfan: mutaciones genéticas que afectan la síntesis de ribosomas
• Trisomía 21/síndrome de Down: puede provocar múltiples trastornos hematológicos (anemia aplásica con menos frecuencia que las enfermedades mieloproliferativas o la leucemia)

Anemia aplasica adquirida:

• Autoinmune u otros tipos de daño a las células madre hematopoyéticas
• Idiopática:
  • La mayoría de los casos (80%–85%)
  • Inmunomediada: mayor número de clones de células T citotóxicas activadas
• Medicamentos y otros agentes:
  • Alopurinol
  • Antihistamínicos
  • Agentes antitiroideos
  • Antiprotozoarios
  • Anticonvulsivos
  • Medicamentos quimioterapéuticos citotóxicos
  • Cloranfenicol
  • D-penicilamina
  • AINE
  • Sulfonamidas
  • Otros agentes
    • Benceno
    • Estrógenos
    • Metales pesados: oro, arsénico, bismuto, mercurio
• Radiación a todo el cuerpo:
  • Accidentes nucleares → daño directo al ADN
  • Anemia aplásica es una secuela aguda.
  • La mielodisplasia y la leucemia son efectos tardíos.
• Los virus pueden alterar los antígenos en las células madre activando un clon de células T citotóxicas o iniciando la liberación de citoquinas por parte de las células T:
  • EBV
  • CMV
  • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1, SIDA
  • Parvovirus B19 (anemia aplásica transitoria, más comúnmente causa aplasia pura de eritrocitos)
  • Hepatitis seronegativa (probablemente debido a un virus aún desconocido)
• Enfermedades inmunitarias (e.g., fascitis eosinofílica, timoma)
• Evolución clonal (la anemia aplásica puede estar asociada a otro trastorno hematológico):
  • Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN):
    • Aproximadamente el 50% de los pacientes con anemia aplásica muestran una población clonal expandida con el defecto de HPN por citometría de flujo.
    • Aproximadamente el 15% de los pacientes con HPN desarrollan pancitopenia a los 8 años.
  • Síndrome mielodisplásico
  • Leucemia mieloide aguda
• Embarazo

Fisiopatología

Hematopoyesis normal

• Al nacer: La hematopoyesis está presente en todo el esqueleto, con islas de hematopoyesis residual que quedan en el hígado durante 1 mes.
• Después de la pubertad: La hematopoyesis cesa en los huesos distales y se restringe al esqueleto axial (cráneo, esternón, costillas, vértebras, cabeza del húmero y fémur y pelvis).
  • En adultos normales, solo alrededor de la mitad del espacio de la médula es hematopoyéticamente activo (médula roja); la médula inactiva es grasa (médula amarilla).
  • La celularidad de la médula ósea disminuye un 10% cada década.

Anemia aplásica

• Sangre periférica:
  • Disminución en las 3 líneas celulares, e.g., leucocitos, eritrocitos y plaquetas (= pancitopenia)
  • No hay presencia de células anormales (e.g., displásicas o leucémicas) ni evidencia de hemólisis
• Médula ósea: hipocelular para la edad; sin células anormales o fibrosis de la médula
• Varios grados de severidad

Presentación Clínica

• Anemia: palidez, cefalea, palpitaciones, disnea, fatiga
• Trombocitopenia: hemorragia mucosa y gingival o erupciones petequiales
• Neutropenia: infecciones manifiestas, infecciones recurrentes, fiebre, úlceras orofaríngeas
• Puede haber malformaciones congénitas en los trastornos hereditarios asociados

Diagnóstico

Historia y examen físico

• Compruebe si hay exposición a medicamentos o productos químicos.
• Compruebe si hay infección viral.
• Antecedentes familiares: citopenias y/o hallazgos somáticos sugestivos de un trastorno hereditario
• Hallazgos físicos:
  • Asociado con pancitopenia, especialmente palidez y petequias
  • Complicaciones de las citopenias (e.g., sistema cardiovascular, infecciones)
  • Manifestaciones de trastornos hereditarios (e.g., hallazgos cutáneos/ungueales, baja estatura, anomalías esqueléticas o genitourinarias, hallazgos en ojos/oídos)
  • El agrandamiento del hígado, el bazo o los ganglios linfáticos sugiere un resultado negativo para anemia aplásica.

Biopsia de médula ósea

Pancitopenia con médula ósea hipocelular que muestra:

• Sin infiltrados anormales (sin blastos leucémicos o evidencia de anemia megaloblástica)
• Sin fibrosis de la médula (como se ve en los trastornos mieloproliferativos)
• Sin displasia mieloide (como se ve en el síndrome mielodisplásico)
• ¡Solo se puede suprimir 1 línea celular antes de que llegue la pancitopenia profunda!

Estudios de laboratorio

• Electrolitos, pruebas de función hepática, lactato deshidrogenasa, pruebas de función renal
• Nivel sérico de vitamina B12 y folato en eritrocitos para descartar anemia megaloblástica
• Citometría de flujo para detectar HPN (ausencia de CD59 y CD55 en las células sanguíneas)
• Pruebas citogenéticas y moleculares de la médula ósea para excluir ciertos trastornos hereditarios

Categorías de gravedad

• Anemia aplásica grave:
  • Celularidad de la médula ósea < 25%
  • Al menos 2 de los siguientes en el hemograma periférico:
    • Recuento absoluto de neutrófilos < 500/μL
    • Recuento de plaquetas < 20 000/μL
    • Recuento de reticulocitos < 20 000/μL
• Anemia aplásica muy grave:
  • Cumple criterios de anemia aplásica grave
  • Recuento absoluto de neutrófilos < 200/μL
• Anemia aplásica no grave: hipocelularidad de la médula ósea y citopenias en sangre periférica que no cumplen criterios de anemia aplásica grave o muy grave

Tratamiento

Anemia aplásica moderada

• Eliminar posibles medicamentos o agentes causales.
• Transfusiones y terapia antiinfecciosa si es necesario
• Espere para tratar, ya que puede ocurrir una remisión espontánea (si es causada por un virus o un medicamento).
• Tratar si la anemia aplásica se transforma en una forma más grave o se vuelve dependiente de transfusiones.

Anemia aplásica severa

• Eliminar posibles medicamentos o agentes causales.
• Transfusiones y terapia antiinfecciosa si es necesario
• Si es menor de 50 años y médicamente apto:
  • Triple terapia: incluye 2 inmunosupresores + 1 estimulante de la médula ósea
    • Globulina antitimocito de caballo
    • Ciclosporina
    • Eltrombopag (agonista del receptor de trombopoyetina)
  • Trasplante alogénico de células hematopoyéticas
• Si tiene > 50 años o no está médicamente apto: solo terapia triple

Diagnóstico Diferencial

• Supresión reversible de la médula ósea: efectos predecibles y dependientes de la dosis de la quimioterapia citotóxica, radioterapia accidental, sepsis grave o infección viral aguda. El diagnóstico se realiza mediante la toma de antecedentes, las pruebas microbiológicas y las pruebas serológicas. Se espera que los recuentos sanguíneos mejoren en días o semanas.
• Anemia megaloblástica: por deficiencias de vitamina B12 (anemia perniciosa) y/o folatos (desnutrición). El frotis de sangre periférica muestra neutrófilos y macroovalocitos hipersegmentados; la médula ósea muestra megaloblastos. Los niveles séricos bajos de vitamina B12 (o ácido metilmalónico) y/o folato pueden confirmar el diagnóstico. El paciente se trata con suplementos vitamínicos.
• Trastornos infiltrativos de la médula ósea: pueden deberse a fibrosis (e.g., mielofibrosis), neoplasias malignas o agentes infecciosos (e.g., tuberculosis, hongos). El frotis de sangre periférica a menudo muestra células de forma anormal (poiquilocitos), células en forma de lágrima y cambios leucoeritroblásticos (i.e., tanto leucocitos inmaduros como eritrocitos inmaduros/nucleados). La médula ósea generalmente es diagnóstica de casos infecciosos o anormalidades observadas en tumores malignos.
• Hiperesplenismo: las citopenias debidas al secuestro asociado con la esplenomegalia pueden ser causadas por cirrosis hepática, trombosis de la vena porta y trastornos infiltrativos de la médula ósea. La citopenia no es tan grave como la que se observa en la anemia aplásica u otros trastornos. El examen de médula ósea revela actividad hematopoyética normal o aumentada.
• Síndrome mielodisplásico: suele mostrar una médula llena con citopenia periférica. La médula ósea muestra cambios displásicos celulares y/o anomalías citogenéticas o moleculares características del síndrome mielodisplásico. El síndrome mielodisplásico puede responder a la misma terapia triple utilizada para anemia aplásica.
• Leucemia de linfocitos granulares grandes: una leucemia caracterizada por citopenias, esplenomegalia e infiltración de sangre periférica y médula ósea por linfocitos granulares grandes, que pueden coexistir con anemia aplásica. El diagnóstico es posible con citometría de flujo y pruebas moleculares.