Andrógenos y Antiandrógenos

Los andrógenos son hormonas esteroideas naturales responsables del desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales masculinos, incluyendo el crecimiento del pene, el escroto y el clítoris, el desarrollo del vello sexual, la profundización de la voz y el crecimiento músculo-esquelético. Los andrógenos se utilizan principalmente para tratar el hipogonadismo, la disforia de género en hombres transgénero y los niveles bajos de testosterona en adultos mayores (uso controvertido). Los medicamentos antiandrogénicos disminuyen el efecto de los andrógenos. Las clases de estos medicamentos incluyen bloqueadores de los receptores de andrógenos, inhibidores de la 5α-reductasa e inhibidores de la síntesis de andrógenos. Tanto hombres como mujeres pueden utilizar antiandrógenos, para tratar el cáncer de próstata avanzado, la hiperplasia prostática benigna (HPB), la alopecia y el hirsutismo.

Última actualización: Jun 1, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Andrógenos

Definición

Los andrógenos son hormonas que conducen al desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales masculinos.

Andrógenos endógenos

Los andrógenos se producen naturalmente en las gónadas (testículos y ovarios) y en las glándulas suprarrenales. Las hormonas androgénicas producidas naturalmente incluyen:

Testosterona:
- El principal andrógeno masculino
- Producida en los testículos:
  - 95% producida por células de Leydig
  - 5% producida por las glándulas suprarrenales
Dihidrotestosterona (DHT):
- Un agonista más potente en relación con la testosterona
- Sintetizada a partir de la testosterona por la 5ɑ-reductasa
Andrógenos más débiles (producidos en las glándulas suprarrenales):
- Androstenediona
- Dehidroepiandrosterona (DHEA)

Descripción general de las vías de esteroidogénesis
Imagen por Lecturio.

Medicamentos de esta clase

Testosteronas:
- Testosterona
- Cipionato de testosterona
- Enantato de testosterona
- Undecanoato de testosterona
- Metiltestosterona
Esteroides anabólicos:
- Estanozolol
- Oxandrolona

Farmacodinamia y mecanismo de acción

Producidos a partir del colesterol
Actúan intracelularmente sobre las células diana.
Se unen a los receptores de andrógenos.
Conducen al crecimiento, la diferenciación y la síntesis de enzimas y proteínas que dan como resultado efectos androgénicos.
Convertidos a 5α-DHT por la enzima 5α-reductasa en tejidos sensibles a DHT:
- Piel/folículos pilosos
- Próstata
- Epidídimo
- Vesícula seminal

Efectos fisiológicos

Los efectos fisiológicos de los andrógenos y los medicamentos producidos endógenamente son idénticos e incluyen:

Crecimiento tisular en general
Crecimiento del pene y el escroto (hombres)
Agrandamiento del clítoris (mujeres)
Desarrollo del vello sexual:
- Vello púbico
- Vello axilar
- Vello facial (i.e., barba)
Las glándulas sebáceas se vuelven más activas.
Profundización de la voz debido al crecimiento de la laringe y engrosamiento de las cuerdas vocales
↑ Masa corporal magra
Crecimiento esquelético y aumento de la densidad mineral ósea
Crecimiento de la próstata
Estimulación y mantenimiento de la función sexual en hombres
↑ Síntesis hepática de:
- Lipasa
- Factores de coagulación
- Haptoglobina
Estimulación de la secreción renal de eritropoyetina (EPO) → ↑ hematocrito

Farmacocinética

Administración:
- Oral (menos eficaz)
- IM
- SC
- Transdérmico:
  - Parches
  - Geles
Absorción:
- Rápida
- Los geles transdérmicos pueden esparcirse a la pareja, causándole efectos (e.g., la pareja femenina puede desarrollar hirsutismo).
Distribución: La testosterona circulante se une principalmente a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés) y a la albúmina.
Metabolismo:
- Se someten a un metabolismo hepático extenso.
- Se convierten a metabolitos inactivos.
- Las formulaciones orales se someten a un amplio metabolismo de 1.er paso, lo que explica la menor eficacia.
- Las formulaciones IM y transdérmicas evitan el metabolismo de 1.er paso → se pueden administrar en dosis más bajas.
- Pueden convertirse en estrógenos por la aromatasa en el tejido adiposo periférico y hepático y causa efectos feminizantes (e.g., ginecomastia).
Excreción: orina

Indicaciones

Hipogonadismo (producción natural insuficiente) debido a:
- Enfermedad testicular (primaria)
- Disfunción en el eje hipotálamo-hipófisis-testículo (HHT) (secundaria)
Disforia de género/hombres transgénero
Retraso constitucional del crecimiento y la pubertad
Controversias/otras razones por las que las personas usan andrógenos:
- Terapia de reemplazo hormonal (TRH) en adultos mayores con niveles bajos de testosterona (indicación médica controvertida)
- Esteroides anabólicos y abuso de andrógenos en los deportes para mejorar el rendimiento (no es una indicación médica, pero se utilizan o se abusan con frecuencia)

Efectos secundarios

Efectos hepáticos:
- Ictericia colestásica
- Transaminitis
- Carcinoma hepatocelular
Efectos lipídicos, hematológicos y cardiovasculares:
- Hipertensión
- Retención de sodio y edema
- Dislipidemia:
  - Hiperlipidemia
  - ↓ Colesterol HDL
  - ↑ Triglicéridos séricos
- ↑ Hematocrito
- ↑ Producción de factores de coagulación
- ↑ Riesgo de:
  - Enfermedad aterosclerótica y cardiovascular
  - Tromboembolismo venoso (VTE) (relativamente raro)
Efectos dermatológicos:
- Acné
- Irritación del sitio por aplicaciones tópicas (e.g., eritema, prurito, dermatitis de contacto)
Náuseas
Efectos de comportamiento:
- ↑ Agresión
- Síntomas psicóticos
Las mujeres pueden experimentar:
- Hirsutismo
- Amenorrea
- Agrandamiento del clítoris
- Engrosamiento de la voz
Los hombres pueden experimentar:
- Apnea del sueño
- Ginecomastia
- Efectos testiculares (debido a la supresión de la producción natural de testosterona a través de la retroalimentación negativa en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HPT, por sus siglas en inglés)):
  - Azoospermia → infertilidad
  - ↓ Tamaño testicular
- Priapismo (erección prolongada)
- ↑ Riesgo de cáncer de próstata
Efectos adicionales de los esteroides anabólicos:
- Ruptura de tendón
- Fascitis necrotizante y miositis (puede ser fatal)

Contraindicaciones

Embarazo
Cáncer de próstata (algunas personas pueden necesitar terapia antiandrogénica)
Cáncer de mama
Bebés y niños pequeños
Se debe utilizar con precaución en:
- Enfermedades renales, hepáticas y cardíacas
- Hiperplasia prostática benigna (HPB)

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Androgens and Antiandrogens

Antiandrógenos

Definición

Los medicamentos antiandrogénicos bloquean la acción de los andrógenos.

Clasificación, mecanismo de acción e indicación

Los antiandrógenos se clasifican generalmente según el mecanismo de acción.

**Tabla: Clasificación y mecanismo de acción de los antiandrógenos**
Clase	Medicamentos en la clase	Mecanismo de acción	Notas
Antagonistas de los receptores de andrógenos	Flutamida* Bicalutamida Nilutamida	Bloquean los receptores de andrógenos por inhibición competitiva.	El uso de la flutamida es más limitado debido a su toxicidad relativamente mayor; por lo general, se prefieren agentes más nuevos.
Antagonistas de los receptores de andrógenos	Espironolactona*	Bloquea los receptores de aldosterona y andrógenos por inhibición competitiva.	Actividad diurética
Inhibidores de la 5α-reductasa	Finasterida* Dutasterida	Bloquean la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT) por inhibición competitiva de la 5α-reductasa tipo II.	Los efectos solo se observan en tejidos sensibles a la DHT: Próstata Folículos pilosos Los niveles de testosterona se conservan.
Inhibidores de la síntesis de andrógenos	Ketoconazol*	Inhibe la 17ɑ-hidroxilasa y la 17,20-liasa (enzimas necesarias para la síntesis de andrógenos).	Actividad antifúngica significativa

*Indica el medicamento prototípico de la clase.

Farmacocinética

**Tabla: Farmacocinética de los antiandrógenos**
Medicamento	Absorción	Distribución	Metabolismo	Excreción
Flutamida	Rápida y completa	PB: aproximadamente 95%	Amplio metabolismo hepático a múltiples metabolitos	Principalmente en orina t_1/2: aproximadamente 6 horas
Espironolactona	Biodisponibilidad ↑ con la grasa	PB: > 90%	Amplio metabolismo hepático a múltiples metabolitos activos	Principalmente en orina t_1/2: 1–2 horas
Finasterida	Biodisponibilidad: aproximadamente 60%	PB: 90%	Amplio metabolismo hepático a través del CYP3A4 a metabolitos activos	Fecal: 60% Orina: 40% t_1/2: 5–8 horas
Ketoconazol	Biodisponibilidad ↑ en ambientes ácidos (disminuye con antiácidos)	PB: 99% Se acumula en el tejido graso	Metabolismo hepático parcial a través del CYP3A4 a metabolitos inactivos Fuerte inhibidor del CYP3A4	Fecal: aproximadamente 60% Orina: aproximadamente 15% t_1/2 es bifásico: Inicial: 1‒2 horas Terminal: 8 horas

PB: unión a proteínas, por sus siglas en inglés
t_1/2: en inglés, vida media

Indicaciones

Resumen de las indicaciones:
- Cáncer de próstata
- HPB
- Alopecia (i.e., calvicie de patrón masculino)
- Acné
- Disforia de género (mujeres transgénero)
Flutamida: cáncer de próstata avanzado
Espironolactona:
- Indicaciones antiandrogénicas (principalmente en mujeres):
  - Hirsutismo
  - Supresión de andrógenos en mujeres transgénero
  - Acné
- Indicaciones antimineralocorticoides:
  - Insuficiencia cardíaca
  - Hiperaldosteronismo primario
  - Ascitis por cirrosis
Finasterida:
- HPB
- Alopecia
- Hirsutismo
- Agente alternativo para la supresión de andrógenos en mujeres transgénero (menos deseable porque no bloquea la testosterona)
Ketoconazol:
- Infecciones por hongos
- Cáncer de próstata avanzado
- Síndrome de Cushing

Efectos secundarios

Ginecomastia y/o sensibilidad mamaria
Disfunción eréctil
↓ Líbido
Depresión
Sofocamientos
Irregularidades menstruales en las mujeres
Toxicidad hepática
Molestias gastrointestinales (e.g., náuseas, vómitos, diarrea)
Osteoporosis
Efectos secundarios adicionales del ketoconazol:
- Supresión suprarrenal (altas dosis de ketoconazol)
- Prolongación del QT

Contraindicaciones

Enfermedad hepática aguda o crónica
Embarazo
Espironolactona:
- Hiperpotasemia
- Enfermedad de Addison
- Insuficiencia renal
Flutamida: mujeres

Interacciones farmacológicas

Ketoconazol:
- Medicamentos metabolizados por el CYP3A4
- Muchas interacciones farmacológicas
Espironolactona: La interacción con determinados fármacos provoca un ↑ del potasio sérico:
- Amilorida
- Ciclosporina
- Triamtereno
- Eplerenona (un bloqueador selectivo de los receptores de mineralocorticoides en la misma clase de los diuréticos que la espironolactona)

Cuadro Comparativo

**Tabla: Comparación entre los andrógenos y los antiandrógenos**
	Andrógenos	Antiandrógenos
Mecanismo	Actúan intracelularmente sobre las células diana. Se unen y estimulan los receptores de andrógenos.	Los mecanismos incluyen: Inhibición del receptor de andrógenos Inhibición de la 5ɑ-reductasa Inhibición de la síntesis de andrógenos
Indicaciones	Hipogonadismo Hombres transgénero Niveles bajos de testosterona	Cáncer de próstata HPB Alopecia Hirsutismo Mujeres transgénero
Efectos secundarios	Enfermedades hepáticas Dislipidemia Edema Hirsutismo Acné ↑ Agresión Mujer: Amenorrea Agrandamiento del clítoris Engrosamiento de la voz Hombres: Ginecomastia Azoospermia ↓ Tamaño testicular	Ginecomastia Toxicidad hepática Disfunción sexual Depresión Sofocamientos Osteoporosis
Contraindicaciones	Embarazo Cáncer de mama o de próstata Bebés y niños pequeños	Enfermedad hepática aguda o crónica Embarazo Espironolactona: hiperpotasemia

Referencias

Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2012). Basic & Clinical Pharmacology (12th ed.). McGraw-Hill Education.
Medical Students, Medscape (2021). Medscape. https://www.medscape.com/medicalstudents
Sizar, O., & Pico, J. (2021). Androgen Replacement. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534853/
Nassar, G. N., & Leslie, S. W. (2021). Physiology, Testosterone. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526128/
Johnson, D. B., & Sonthalia, S. (2021). Flutamide. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482215/
Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from:
- Flutamide: https://www.uptodate.com/contents/flutamide-drug-information
- Spironolactone: https://www.uptodate.com/contents/spironolactone-drug-information
- Finasteride: https://www.uptodate.com/contents/finasteride-drug-information
- Dutasteride: https://www.uptodate.com/contents/dutasteride-drug-information
- Ketoconazole: https://www.uptodate.com/contents/ketoconazole-systemic-drug-information

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