Analgésicos Opioides

Los opiáceos son medicamentos derivados de la savia de la amapola. Los opiáceos se han utilizado desde la antigüedad para el alivio del dolor agudo severo. Los opioides son opiáceos sintéticos con propiedades sustancialmente similares a las de los opiáceos. Conocidos por su notable eficacia, los opioides inducen sus efectos (analgesia, euforia y sedación) al interactuar con los receptores opioides (μ, κ y δ) del sistema nervioso. Los opiáceos/opioides tienen efectos secundarios que incluyen depresión respiratoria, náuseas y vómitos, disminución de la motilidad gastrointestinal y estreñimiento, tolerancia, dependencia y adicción.

Última actualización: May 30, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Antagonistas de los Opioides

Comparación de Medicamentos Analgésicos Opioides

Referencias

Farmacodinamia

Definiciones

Los opioides son una clase de medicamentos naturales o sintéticos que actúan sobre los receptores opioides para proporcionar analgesia y efectos en el sistema nervioso central (SNC).

Opiáceos: subclase de opioides, formada por medicamentos alcaloides derivados naturalmente de la amapola
Endorfinas: péptidos endógenos que alivian el dolor al unirse a los receptores opioides
- Beta-endorfinas
- Dinorfinas
- Encefalinas

Mecanismo de acción

Existen 3 receptores opioides clásicos situados en el sistema nervioso central y periférico:
- Mu
- Kappa
- Delta
Efecto sobre los receptores opioides:
- Activación de los receptores opioides → estimulación de las proteínas G acopladas
- ↓ La transmisión sináptica → inhibe las señales de dolor:
  - Cierre de los canales de calcio presinápticos → ↓ liberación de neurotransmisores
  - Apertura de los canales de potasio postsinápticos → movimiento hacia afuera de potasio (K) → hiperpolarización → ↓ excitabilidad neuronal.
Los opioides pueden ser:
- Agonistas
- Agonistas parciales: tienen ↑ afinidad por el receptor, pero ↓ la eficacia del receptor
- Agonistas-antagonistas: pueden tener efectos agonistas y antagonistas en diferentes receptores opioides

Receptores opioides

La siguiente tabla resume y compara los efectos de los receptores opioides:

**Tabla: Subtipos de receptores opioides**
	Receptor Mu (μ)	Receptor Kappa (κ)	Receptor Delta (δ)
Efecto sobre la analgesia	Espinal y central	Espinal	Espinal
Efecto en el tracto gastrointestinal	Peristalsis disminuida
Otros efectos	Depresión respiratoria Euforia Sedación Miosis Modulación de hormonas	Disforia Sedación Diuresis	Ansiolisis Cambios hormonales
Habituación	Ninguna	Ninguna	Tolerancia
Agonistas	Beta-endorfinas Morfina Fentanilo	Dinorfinas Agonistas de acción mixta	Encefalinas Morfina Codeína

Efectos fisiológicos

SNC:

Analgesia
Euforia
Disforia
Sedación
Depresión respiratoria
Bradicardia
Supresión de la tos
Miosis
Rigidez troncal
Náusea y vómito
Tolerancia
Hiperalgesia inducida por opioides
Alodinia inducida por opioides

Periféricos:

↓ Motilidad gastrointestinal → estreñimiento
Contracción del músculo liso biliar → cólico biliar
↓ Flujo plasmático renal → ↓ función renal
Prolongación del trabajo de parto
↑ Secreción de:
- Hormona antidiurética (ADH, por sus siglas en inglés)
- Prolactina
- Somatotropina
Enrojecimiento del rostro
Sudoración
Urticaria

Efectos de los analgésicos opioides en relación con la potencia del fármaco — Efectos de los analgésicos opioides en relación con la potencia del medicamento
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

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Opioids

Farmacocinética

Absorción

Pueden administrarse en preparados parenterales, orales, por insuflación nasal y transdérmicos
La mayoría se absorben bien

Distribución

La unión a proteínas varía
Se localizan en tejidos muy perfundidos:
- Cerebro
- Pulmones
- Hígado
- Riñones
- Bazo
La acumulación puede ocurrir en:
- Músculo esquelético
- Tejido adiposo

Metabolismo y excreción

Metabolismo de 1er paso significativo y variable
La mayoría de los opioides son metabolizados por:
- CYP3A4
- CYP2D6
- Glucuronidación hepática
Excreción: renal

Clasificación

Acción sobre los receptores

Los analgésicos opioides pueden clasificarse en función de su actividad sobre los receptores opioides:

Agonistas opioides:
- Agonistas fuertes:
  - Fentanilo
  - Hidromorfona
  - Levorfanol
  - Meperidina
  - Metadona
  - Morfina
  - Oximorfona
- Agonistas moderados:
  - Codeína
  - Hidrocodona
  - Oxicodona
- Agonistas débiles: propoxifeno
Agonista–antagonista:
- Nalbufina
- Buprenorfina

Origen

Los opioides pueden caracterizarse como:

Natural (opiáceos):
- Morfina
- Codeína
Opioides semisintéticos:
- Heroína
- Oxicodona
- Hidrocodona
- Hidromorfona
- Oximorfona
Opioides sintéticos:
- Fentanilo
- Metadona
- Tramadol

Indicaciones

Indicaciones y usos

Dolor:
- Dolor nociceptivo de moderado a severo:
  - Quirúrgico
  - Dolor relacionado con cáncer
  - Crisis de células falciformes
- Infarto agudo de miocardio (IAM)
- Por lo general, el tratamiento con opioides está indicado solo cuando han fracasado las medidas analgésicas más conservadoras.
Disnea (particularmente en cuidados paliativos)
Tos (codeína)
Diarrea (loperamida)
Anestesia antes de la cirugía
Escalofríos perioperatorios

La siguiente tabla resume el enfoque gradual recomendado para el tratamiento del dolor:

**Tabla: Escala de la organización mundial de la salud (OMS) que rige los analgésicos**
Paso	Terapia recomendada
1	Analgésicos no opioides
2	Analgésicos no opioides + opioides suaves (tramadol)
3	Analgésicos no opioides + opioides fuertes (morfina, hidromorfona y oxicodona)
4	Técnicas invasivas como la inyección epidural, anestesia local periférica y bloqueo ganglionar

Dosificación equianalgésica

Útil cuando se pasa de un opioide a otro
Ayuda a evitar la infradosificación/sobredosificación iatrogénica
La morfina es el comparador de referencia para la dosificación equianalgésica.
La dosificación de otros opioides puede basarse en su potencia relativa en comparación con la morfina:
- Se denominan miligramos equivalentes de morfina (MEM)
- Expresado en forma de proporción: (medicamento X)/(1 MEM)
  - Ejemplo: 1 mg de morfina tiene una eficacia analgésica igual a 1 mg de hidrocodona, por lo que hidrocodona = 1/1 MEM
  - Ejemplo: 4 mg de morfina tienen una eficacia analgésica igual a 1 mg de hidromorfona, por lo que hidromorfona = 4/1 MEM
  - Ejemplo: 1 mg de morfina tiene una eficacia analgésica igual a 6,6 mg de codeína, por lo que la codeína = 0,15 MEM
Debe prestarse especial atención a la conversión entre opiáceos/opioides intravenosos y orales:
- En general, los opioides intravenosos son 3 veces más potentes que sus análogos orales.
- Ejemplo: 3 mg de morfina oral tienen una potencia analgésica igual a 1 mg de morfina intravenosa.

**Tabla: Cálculo de los miligramos equivalentes de morfina (MEM)*.**
Medicamento	MEM
Codeína	0,15
Fentanilo transdérmico (en mcg/h)	2,4
Hidrocodona	1
Hidromorfona	4
Metadona: 1–20 mg/día 21–40 mg/día 41–60 mg/día ≥ 61–80 mg/día	4 8 10 12
Morfina	1
Oxicodona	1,5
Oximorfona	3

Estas conversiones de dosis son estimadas y no pueden tener en cuenta todas las variaciones individuales en genética y farmacocinética.

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Náusea y vómito
Estreñimiento
Prurito
Depresión respiratoria
Depresión del SNC
Bradicardia
Hipotensión
Disminución del umbral de convulsiones (especialmente con tramadol)
Prolongación del QT (especialmente con la metadona)
Abuso y dependencia de los opioides
Hiperalgesia inducida por opioides
Alodinia inducida por opioides

Contraindicaciones

Absolutas:

Traumatismos craneoencefálicos agudos
Embarazo
Deterioro de la función pulmonar
Insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
Hipotiroidismo (mixedema)
Rehabilitación previa de drogas y/o alcohol
Antecedentes familiares o personales de abuso de sustancias

Relativas:

Niños < 1 año de edad
Antecedentes de depresión o ansiedad
Insuficiencia respiratoria (e.g., enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
Aumento de la presión intracraneal
Hipotensión o hipovolemia debido a los efectos reductores de la presión arterial
Dependencia de los opioides

Utilizar con precaución:

Deterioro hepático
Deterioro renal

Interacciones medicamentosas

Depresores del SNC (riesgo compuesto de sedación y depresión respiratoria potencialmente mortal):
- Hipnóticos
- Fenotiazinas
- Tranquilizantes
- Alcohol
Medicamentos metabolizados por los sistemas P450
Agentes que prolonguen el QT (con metadona)
Agentes serotoninérgicos (con tramadol, meperidina) → síndrome serotoninérgico
Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (con meperidina) → síndrome de hiperpirexia
La variabilidad existe entre los agentes individuales.

Tolerancia y dependencia física

Tolerancia:
- Pérdida gradual de eficacia con las dosis terapéuticas
- Necesidad de escaladas de dosis progresivas para alcanzar los niveles previos de analgesia, euforia, etc.
- Refleja el cambio en la densidad de los receptores opioides y la fisiología de los receptores tras una exposición prolongada y/o repetida a los agonistas
Dependencia:
- Fenómeno de los síntomas de abstinencia del medicamento desencadenado por el cese de la desescalada de la dosis:
  - Mialgia
  - Inquietud
  - Ansiedad
  - Lagrimeo
  - Rinorrea
  - Diaforesis
  - Insomnio
  - Bostezos frecuentes
  - Diarrea
  - Calambres abdominales
  - Piloerección
  - Náusea y vómito
  - Midriasis
  - Taquicardia
  - Hipertensión
- Se cree que se debe a la activación persistente de los receptores mu

Antagonistas de los Opioides

La siguiente tabla compara los antagonistas opioides más comunes:

**Tabla: Comparación de los antagonistas opioides más comunes**
Medicamento	Mecanismo	Indicación	Efectos secundarios
Naloxona	Mu: antagonista competitivo	Reversión urgente de la sobredosis de opioides Reduce la sedación y la depresión respiratoria	Abstinencia de opioides
Naltrexona	Antagonista competitivo de los receptores mu, kappa y delta	Trastorno por consumo de opioides: Disminuye la necesidad Disminuye el riesgo de sobredosis Alcoholismo	Abstinencia de opioides Hepatotoxicidad
Metilnaltrexona	Mu: antagonista competitivo en el tracto gastrointestinal (no atraviesa la barrera hematoencefálica)	Estreñimiento inducido por opioides	Dolor abdominal Náusea Diarrea

Comparación de Medicamentos Analgésicos Opioides

La siguiente tabla compara y contrasta las características de los analgésicos opioides:

**Tabla: Subtipos de receptores opioides**
Medicamento y formulación	Efectos de los receptores	Farmacocinética	Datos importantes
Agonistas opioides
Morfina	Agonista fuerte	M: Glucuronidación hepática H: aproximadamente 2–4 horas	El metabolito tiene efectos potenciales de neuroexcitación.
Fentanilo	Agonista fuerte	M: CYP3A4 H IV: aproximadamente 2–4 horas H transdérmica: 20–27 horas	Formulación transdérmica de liberación prolongada
Hidromorfona	Agonista fuerte	M: Glucuronidación hepática H: aproximadamente 2–3 horas	Opioide preferido en la insuficiencia renal El metabolito tiene potencial neurotoxicidad
Codeína	Agonista moderado	M: CYP2D6, CYP3A4 H: aproximadamente 3 horas	Grupo III en combinación con paracetamol
Oxicodona	Agonista moderado	M: CYP3A4, CYP2D6 H: aproximadamente 4–6 horas	A menudo se combina con el paracetamol
Hidrocodona	Agonista moderado	M: CYP2D6 H: aproximadamente 4 horas	A menudo se combina con el paracetamol
Tramadol	Agonista selectivo del receptor mu Inhibidor de la recaptación de serotonina Inhibidor de la recaptación de norepinefrina	M: CYP2D6, CYP3A4, glucuronidación H: aproximadamente 6 horas	Mezcla racémica de 2 enantiómeros La dosis tóxica provoca excitación del SNC y convulsiones
Metadona	Fuerte agonista del receptor opioide Antagonista del receptor NMDA	M: CYP3A4, CYP2D6 H: Variable, 8–59 horas	Los efectos antagonistas del NMDA lo hacen útil en el dolor neuropático severo Potencial de torsades de pointes Tolerancia cruzada incompleta con otros opioides
Agonistas-antagonistas
Nalbufina	Mu: antagonista parcial Kappa: agonista	M: Glucuronidación hepática H: 5 horas	No se asocia con euforia ni depresión respiratoria Menor riesgo de adicción
Buprenorfina	Mu: agonista parcial débil Kappa: antagonista débil Delta: antagonista débil	M: CYP3A4 H: aproximadamente 37 h (sublingual)	Bloquea la unión de/desplaza a otros opioides agonistas completos Produce euforia, pero con efecto techo Puede precipitar el síndrome de abstinencia en pacientes tolerantes a los opioides

H: vida media de eliminación
M: metabolismo
NMDA: Receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA)
SL: sublingual

Referencias

Schumacher, M.A., Basbaum A.I., Naidu R.K. (2021). Opioid agonists & antagonists. In Katzung, B.G., Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine-mhmedical-com.ezproxy.unbosque.edu.co/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250599194
Jamison, R.N., Mao, J. (2015). Opioid analgesics. Mayo Clin Proc 90:957–968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26141334/
Guy, G.P., et al. (2017). Vital signs: changes in opioid prescribing in the United States, 2006-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 66:697–704. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6626a4.htm
Aubrun, F., et al. (2019). Revision of expert panel’s guidelines on postoperative pain management. Anaesth Crit Care Pain Med 38:405–411. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30822542/
Zöllner, C., Stein, C. (2007). Opioids. Handb Exp Pharmacol. (177), 31–63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17087119/
Aiyer, R., Mehta, N., Gungor, S., Gulati, A. (2018). A systematic review of NMDA receptor antagonists for treatment of neuropathic pain in clinical practice. Clin J Pain 34:450–467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28877137/
Crockett, S.D., et al., American Gastroenterological Association Institute Clinical Guidelines Committee. (2019). American Gastroenterological Association Institute guideline on the medical management of opioid-induced constipation. Gastroenterology 156:218–226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30340754/
Dowell, D., Haegerich, T.M., Chou, R. (2016). CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain—United States, 2016. JAMA 315:1624–1645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26977696/
Pandharipande, P., McGrane, S. (2020). Pain control in the critically ill adult patient. UpToDate. Retrieved July 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pain-control-in-the-critically-ill-adult-patient
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Ghelardini, C., Mannelli, L.D.C., Bianchi, E. (2015). The pharmacological basis of opioids. Clinical Cases in Mineral and bone metabolism. 12:219–221. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4708964/
Centers for Disease Control and Prevention. (n.d.). Calculating total daily dose of opioids for safer dosage. Retrieved July 25, 2021, from https://www.cdc.gov/drugoverdose/pdf/calculating_total_daily_dose-a.pdf

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