Amiloidosis

Descripción General

Definición

La amiloidosis es una enfermedad causada por el depósito anormal en el tejido extracelular de fibrillas compuestas por diversas subunidades proteicas de bajo peso molecular, las cuales se encuentran mal plegadas.

Clasificación

• Basada en la identidad de la proteína formadora de fibrillas:
  • Amiloidosis sistémica (neoplásica, inflamatoria, genética, iatrogénica)
  • Amiloidosis localizada (envejecimiento, diabetes)
  • Amiloidosis hereditaria
• Se nombran con una letra A mayúscula (de amiloide) seguida de la designación de la proteína precursora (e.g., proteína amiloide de cadena ligera = AL, por sus siglas en inglés)

Etiología

Amiloidosis sistémica:

• La enfermedad amiloide de cadena ligera (AL) es el resultado de una producción desproporcionada de cadenas ligeras de inmunoglobulina por parte de las células plasmáticas (lambda > kappa).
• La amiloidosis A (AA) se manifiesta como una complicación sistémica de una enfermedad inflamatoria.
• La β₂-microglobulina amiloide (Aβ₂M) se observa en casos de hemodiálisis a largo plazo debido a una filtración inadecuada por la membrana de diálisis.

Amiloidosis localizada:

• Los depósitos amiloides se forman en las proximidades de los tejidos/órganos/tumores que producen hormonas polipeptídicas:
  • La calcitonina amiloide (ACal) está asociada al carcinoma medular de tiroides.
  • El amiloide de prolactina (APro) está asociado al envejecimiento de la hipófisis.
• La enfermedad amiloide asociada al Alzheimer (Aβ) se manifiesta como depósitos en las paredes cerebrovasculares y placas neuríticas en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down.
• La enfermedad amiloide asociada a proteínas priónicas (APrP) está causada por proteínas infecciosas asociadas a encefalopatías espongiformes transmisibles (Kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, etc.).
• La amiloidosis sistémica puede observarse como depósitos localizados.

Amiloidosis hereditaria:

• Asociado a mutaciones en las proteínas
• Plegado anormal → formación de fibrillas (amiloide de transtiretina = ATTR, amiloide de apolipoproteína I = AApoAI, etc.)

Epidemiología

• La causa sistémica más común en la práctica clínica es la AL:
  • > 80% son idiopáticas.
  • < 20% son debidas a mieloma múltiple.
    • El mieloma múltiple es la causa identificable más común en la práctica clínica.
• La causa inflamatoria más común en la práctica clínica es la artritis reumatoide:
  • El 6% de los casos de amiloidosis están asociados a una enfermedad inflamatoria.
  • El 3% de los pacientes con artritis reumatoide tienen un depósito amiloide.
• La causa hereditaria más común en la práctica clínica es la ATTR.
• Las causas más comunes de muerte son las enfermedades cardíacas y la insuficiencia renal.
• La supervivencia de la AL es de aproximadamente 12 meses después del diagnóstico.
• La supervivencia de la amiloidosis familiar es de aproximadamente 7–15 años después del diagnóstico.

Fisiopatología

• Las proteínas mal plegadas (casi siempre en configuración de hoja plegada β) se agregan en fibrillas insolubles.
• El depósito y la formación de amiloide en el tejido interfiere con la fisiología del mismo.
• Se producen lesiones celulares y apoptosis.
• En condiciones fisiológicas «normales»:
  • Los precursores amiloides no se producen en exceso.
  • No hay predisposición genética a la formación de amiloides
  • Existen mecanismos proteolíticos para degradar el exceso de proteínas.
  • Los componentes de la matriz extracelular no permiten el depósito de proteínas.
• Hay 4 características fisiopatológicas comunes para todos los tipos de formación de amiloide:
  • Precursores de proteínas amiloides presentes en una concentración excesiva
  • Predisposición genética
  • Mecanismos proteolíticos inadecuados
  • Anomalías en los componentes de la matriz extracelular

Tipos de Amiloidosis

Amiloidosis sistémica

• AL:
  • El precursor es la cadena ligera de las inmunoglobulinas (tipo lambda).
  • Asociada a discrasias de células plasmáticas (e.g., mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom)
• AA:
  • La proteína precursora es la proteína amiloide A sérica.
  • Producida por el hígado en respuesta a citoquinas (e.g., IL-1)
  • Asociada a condiciones inflamatorias crónicas e infecciones (e.g., artritis reumatoide, osteomielitis)
• Aβ₂M:
  • La β₂-microglobulina es la proteína precursora.
  • Asociada a la hemodiálisis crónica
  • ↑ Concentración de la β₂-microglobulina debido a la filtración ineficiente a través de las membranas de diálisis.

Amiloidosis localizada

• Aβ:
  • La proteína precursora es una nueva proteína β.
  • Asociada a la enfermedad de Alzheimer y al síndrome de Down
  • Se deposita principalmente alrededor de los vasos sanguíneos cerebrales y de las placas neuríticas
• ACal:
  • La proteína precursora es la calcitonina.
  • Asociada al carcinoma medular de tiroides
  • Forma depósitos en la glándula tiroides
• AIAPP:
  • La proteína precursora es el polipéptido amiloide de los islotes (IAPP) o amilina.
  • Asociada a diabetes mellitus tipo 2
  • Forma depósitos en el páncreas
• AANP:
  • La proteína precursora es el péptido natriurético auricular.
  • Causa la amiloidosis auricular aislada
  • Forma depósitos en las aurículas → afectan a la conducción eléctrica → arritmia

Amiloidosis hereditaria

• AA:
  • Asociada a la fiebre mediterránea familiar
• ATTR:
  • La proteína precursora es la transtiretina mutada.
  • Asociada a la neuropatía amiloidea familiar y la cardiomiopatía amiloidea familiar
  • Forma depósitos en el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso autónomo y el miocardio

Presentación Clínica

La presentación clínica depende del órgano/órganos afectados.

• Corazón:
  • El depósito miocárdico provoca una miocardiopatía restrictiva:
    • Los síntomas incluyen disnea, edema periférico y fatiga.
  • La afectación del sistema de conducción provoca arritmias:
    • Los síntomas incluyen palpitaciones, fatiga, síncope y muerte súbita cardíaca.
• Piel:
  • Pápulas o placas cerosas elevadas
  • Se encuentra en los pliegues axilares, anales y/o inguinales
  • Equimosis periorbitaria (también conocida como «ojos negros» u «ojos de mapache»)
• Riñones:
  • Va desde la proteinuria leve hasta la nefrosis franca
  • Posible progresión a azotemia y muerte
  • La diálisis o el trasplante mejoran el pronóstico.
• Hígado:
  • La hepatomegalia es común en la mayoría de las formas de amiloide (excepto en la ATTR).
  • Las anomalías de la función hepática son mínimas y se producen en la fase tardía de la enfermedad.
• Intestino:
  • La afectación gastrointestinal es común en todas las amiloidosis sistémicas. Los síntomas pueden incluir la infiltración directa del tracto gastrointestinal o la afectación del sistema nervioso autónomo:
    • Síntomas (tracto gastrointestinal):
      • Obstrucción, ulceración, malabsorción y/o hemorragia
    • Síntomas (autonómicos gastrointestinales):
      • Dismotilidad, náuseas, vómitos, diarrea y/o estreñimiento
• Lengua:
  • La afectación de la lengua es una manifestación común de la AL.
    • Síntomas: musculatura rígida → disartria, firmeza a la palpación → macroglosia ocasional → riesgo de apnea obstructiva del sueño
• Cerebro:
  • Depósito de amiloide endotelial cerebrovascular en Aβ → mayor riesgo de accidente cerebrovascular
  • Desarrollo de placas neuríticas en Aβ → cambios neurodegenerativos típicos de la enfermedad de Alzheimer
• Nervios periféricos:
  • Daños en los nervios periféricos (especialmente en la amiloidosis hereditaria), con los nervios craneales generalmente preservados:
    • Síntomas (sensoriales):
      • Adormecimiento, dolor neuropático, parestesia, disestesia y/o alodinia
    • Síntomas (motores):
      • Debilidad, calambres y/o descoordinación
    • El síndrome del túnel carpiano es común en AL, Aβ₂M y ATTR.
  • Daño de los nervios autónomos (especialmente en la amiloidosis hereditaria), con los nervios craneales no preservados:
    • Síntomas (3er par craneal):
      • Pupila tónica o pupila de Adie:
        • Disfunción parasimpática del 3er par craneal (no se dilata en la oscuridad)
    • Síntomas (periféricos):
      • Hipotensión postural, retención urinaria, insuficiencia de los esfínteres, dismotilidad gastrointestinal y/o pérdida del reflejo del sudor
• Musculoesquelético:
  • La afectación articular es rara, casi exclusivamente en la AL debido al mieloma múltiple; se presenta como una enfermedad reumática con afectación simétrica de las articulaciones pequeñas.
  • Infiltración muscular → pseudomiopatía, pseudohipertrofia (afectación del hombro → signo de «la hombrera»).
• Hematológico:
  • Unión del factor X a las fibrillas amiloides → secuestro esplénico → mayor riesgo de hemorragia
  • El déficit de fibrinógeno, el aumento de la fibrinólisis y el incremento del daño endotelial agravan el riesgo de hemorragia.
• Pulmonar:
  • Infiltración traqueobronquial → disfonía, estridor y/o obstrucción de las vías respiratorias
  • Infiltración pleural → derrames pleurales
  • Nódulos parenquimatosos
  • Hipertensión pulmonar (poco frecuente)

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

Antecedentes y examen físico:

• Antecedentes familiares
• Antecedentes de trastornos hematológicos/discrasias de células plasmáticas
• Enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, síndrome de Sjogren)
• Síndrome nefrótico asociado a otra enfermedad sistémica
• Los hallazgos del examen físico pueden ser o no significativos en función de los órganos afectados.

Biopsia de tejido:

• Diagnóstico definitivo
• Generalmente de grasa abdominal, renal, glándulas salivales o rectal
• Los depósitos extracelulares amorfos se tiñen de rojo o rosa con la tinción H&E.
• Birrefringencia verde manzana al microscopio polarizado con tinción de rojo Congo
• Biopsia del órgano específico para el compromiso localizado:
  • De músculos, nervios periféricos y/o piel

Pruebas específicas de la enfermedad subyacente:

• Amiloidosis hereditaria:
  • Secuenciación genética
• Sospecha de AL:
  • Trastornos asociados a la IgM:
    • Mieloma múltiple
    • Macroglobulinemia de Waldenstrom
  • La evaluación incluye:
    • Electroforesis de suero y/o de orina
    • Biopsia de médula ósea
• Sospecha de AA:
  • Condiciones inflamatorias crónicas y condiciones sistémicas
  • La evaluación puede incluir:
    • Artritis reumatoide:
      • Análisis del factor reumatoide
    • Síndrome de Sjogren:
      • Anticuerpos SS-A y SS-B

Tratamiento

• Varía en función del tipo de fibrilla y de los órganos implicados.
• Tratamiento de la causa subyacente:
  • Reducir la producción de proteínas precursoras:
    • Tafamidis:
      • Estabiliza la transtiretina nativa (aprobada para la cardiomiopatía)
    • Patisiran:
      • Inhibe la producción de transtiretina mutante (para la polineuropatía)
  • Inhibir el depósito de proteínas extracelulares:
    • Daratumumab/hialuronidasa para la amiloidosis AL
  • Promover la proteólisis o la movilización de los depósitos existentes:
    • Gantenerumab:
      • Un anticuerpo que se une a los agregados de Aβ
    • Tocilizumab:
      • Se utiliza para la artritis
• Tratamiento de soporte (e.g., tratamiento sintomático de la descompensación orgánica)
• Hemodiálisis para el compromiso renal
• Colchicina para la fiebre mediterránea familiar (AA)
• Melfalán, iodoxorrubicina y agentes alquilantes para las discrasias de células plasmáticas (AL)
• Trasplante de células madre para la AL por mieloma múltiple
• Esplenectomía para la deficiencia del factor X
• Trasplante de órganos una vez confirmado el depósito de tejidos

Diagnóstico Diferencial

• Nefropatía membranosa: un síndrome nefrótico asociado al engrosamiento de la membrana basal glomerular. Esta enfermedad se presenta con proteinuria, aumento de peso y/o edema de las extremidades inferiores. El diagnóstico se establece con una biopsia renal o con estudios serológicos. El tratamiento es principalmente de soporte, pero puede incluir inmunosupresores en los casos graves.
• Cutis verticis gyrata: engrosamiento y pliegue de la piel del cuero cabelludo, que puede producirse en asociación con la amiloidosis u otras enfermedades. Sin embargo, el cutis verticis gyrata puede ser una afección primaria. El diagnóstico se establece clínicamente y, por lo general, se lleva a cabo un estudio de las enfermedades asociadas. El tratamiento para la condición primaria implica procedimientos quirúrgicos estéticos.
• Mastocitosis: acumulación excesiva de mastocitos en uno o varios órganos. Esta enfermedad puede afectar a la piel (principalmente) o a varios órganos. Los síntomas dependen de los órganos implicados y pueden incluir erupción maculopapular, dolor abdominal, vómitos, diarrea, manifestaciones neuropsiquiátricas y/o mialgias. El diagnóstico se establece con una biopsia de piel y de médula ósea. El tratamiento es principalmente con medicamentos.
• Pseudoxantoma elástico: mineralización ectópica y fragmentación de las fibras elásticas en la piel, los ojos, el sistema vascular y/o el sistema gastrointestinal. Esta enfermedad se presenta con cambios característicos en la piel y manifestaciones oculares/cardiovasculares. El diagnóstico se establece a partir de una combinación de hallazgos clínicos, biopsia de piel y pruebas genéticas. El tratamiento es generalmente de soporte.