Agentes Alquilantes y Complejos de Platino

Descripción General

Agentes alquilantes

Los agentes alquilantes son medicamentos antineoplásicos que añaden un grupo alquilo al ADN para causar la muerte de las células cancerosas.

• Tienen un efecto citotóxico en las células mediante la adición de un grupo alquilo a varios constituyentes celulares:
  • Un sitio principal del grupo alquilo: posición N7 de la guanina
  • El código de ADN se lee erróneamente con el proceso de alquilación → ruptura de ADN → inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas
  • Los agentes alquilantes no son específicos del ciclo celular, pero son más efectivos en las fases G1 tardía y S.
• Complejos de platino:
  • Clasificados como agentes alquilantes, aunque su acción no es la alquilación del ADN
  • Estos agentes forman aductos de metales covalentes con el ADN, produciendo un efecto similar al de los agentes alquilantes.
• Los agentes alquilantes afectan a todas las células, principalmente a las que se dividen rápidamente.
  • Las células cancerosas son unas de las células que se dividen más rápidamente.
  • Otras células normales que frecuentemente se someten a divisiones celulares se ven afectadas negativamente, como se ve en:
    • Células hematopoyéticas → anemia, pancitopenia
    • Células reproductivas → amenorrea, ↓ espermatogénesis
    • Células pilosas → alopecia
    • Tracto gastrointestinal → daño de la mucosa intestinal

Tipos de agentes alquilantes

• Mostazas nitrogenadas
• Nitrosoureas
• Sulfonatos de alquilo
• Triacenos
• Etilenimina y metilmelaminas
• Complejos de platino

Mostazas Nitrogenadas

Descripción general

• Las mostazas nitrogenadas contienen grupos cloroetilamina.
• Medicamentos en esta clase:
  • Clorambucilo
  • Ciclofosfamida
  • Ifosfamida
  • Melfalán
  • Bendamustina
• Mecanismo de acción: forman enlaces cruzados de ADN, lo que conduce a la inhibición de la síntesis y función del ADN

Clorambucilo

• Farmacocinética:
  • Absorción gastrointestinal rápida (↓ con alimentos)
  • 99% de unión a proteínas
  • Metabolismo hepático a mostaza del ácido fenilacético
  • Vida media: aproximadamente 1,5 horas
  • Excreción: orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • Leucemia linfocítica crónica
  • Linfoma de Hodgkin
  • Linfoma no Hodgkin
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Inmunosupresión
  • Náuseas, vómitos
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Neoplasia maligna de 2do grado
  • Infertilidad
  • Teratogenicidad
  • Convulsiones

Ciclofosfamida

• Farmacocinética:
  • Oral, intravenosa
  • Buena absorción oral
  • 20% de unión a proteínas
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: 3–12 horas por vía intravenosa
  • Excreción: orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda
  • Leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica
  • Linfoma de Hodgkin
  • Linfoma no Hodgkin
  • Mieloma múltiple (MM)
  • Cáncer de mama y ovario
  • Neuroblastoma, retinoblastoma
  • Síndrome nefrótico
• Efectos adversos:
  • Náuseas, vómitos
  • Mielosupresión
  • Inmunosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Neoplasia maligna de 2do grado
  • Infertilidad
  • Teratogenicidad
  • Cardiotoxicidad
  • Toxicidad renal
  • Toxicidad vesical (para ↓ cistitis hemorrágica: ↑ hidratación + mesna)
  • Alopecia
  • Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Ifosfamida

• Farmacocinética:
  • Unión mínima a proteínas
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: aproximadamente 15 horas (dosis altas)
  • Excreción: orina
• Indicación (aprobada): cáncer testicular
• Efectos adversos:
  • Náuseas, vómitos
  • Mielosupresión
  • Inmunosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Neoplasia maligna de 2do grado
  • Infertilidad
  • Teratogenicidad
  • Toxicidad del SNC
  • Cardiotoxicidad
  • Cistitis hemorrágica (↓ por mesna)
  • Nefrotoxicidad

Melfalán

• Farmacocinética:
  • La absorción oral es variable.
  • Hasta un 60% de unión a la albúmina
  • Metabolismo hepático
  • Vida media:
    • Aproximadamente 75 minutos (IV)
    • 1,5 horas (oral)
  • Excreción:
    • Si es oral a través de las heces
    • Si es IV a través de la orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • MM
  • Cáncer de ovario
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Náuseas, vómitos y otras toxicidades gastrointestinales
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Extravasación

Bendamustina

• Provoca rupturas del ADN monocatenario y bicatenario
• Farmacocinética:
  • IV
  • Hasta un 96% de unión a proteínas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces, orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • Leucemia linfocítica crónica
  • Linfoma no Hodgkin
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Náuseas, vómitos
  • Hepatotoxicidad
  • Extravasación
  • Toxicidad dermatológica
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Síndrome de lisis tumoral

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

• Contraindicaciones generales:
  • La hipersensibilidad al medicamento es una contraindicación común.
  • Debido a los efectos tóxicos de los medicamentos, no se recomiendan cuando los efectos secundarios son graves.
  • Infección activa
  • Mielosupresión severa
  • En algunos casos, insuficiencia hepática o renal grave
• Interacciones medicamentosas generales con las vacunas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
• Interacciones medicamentosas específicas:
  • Ciclofosfamida:
    • ↑ Toxicidad pulmonar de la amiodarona
    • ↑ Cardiotoxicidad con la pentostatina
    • ↑ Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas
  • Ifosfamida: ↑ efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K
  • Melfalán: ↑ toxicidad pulmonar de la carmustina

Nitrosoureas

Descripción general

• Las nitrosoureas son medicamentos quimioterapéuticos que incluyen un grupo nitroso y urea.
• Los agentes se transforman en metabolitos con propiedades alquilantes y carbamoilantes.
• Altamente liposolubles: pueden cruzar la barrera hematoencefálica, lo que hace que esta clase de medicamentos sea útil en el tratamiento de tumores malignos del SNC
• Medicamentos en esta clase:
  • Carmustina
  • Lomustina
• Mecanismo de acción: forman enlaces cruzados de ADN
  • Alquilación en la posición N7 de la guanina en el ADN y en la posición O6 de la guanina
  • Previenen la replicación y transcripción del ADN

Carmustina

• Farmacocinética:
  • IV, implante
  • Cruza la barrera hematoencefálica, alcanzando > 50% de niveles plasmáticos
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • Tumores cerebrales
  • Linfoma no Hodgkin
  • Linfoma de Hodgkin
  • MM
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Cardiovasculares: arritmia, taquicardia
  • Gastrointestinal: náuseas, vómitos, mucositis
  • Hepáticos: ↑ transaminasas, ↑ fosfatasa alcalina
  • Renales: azotemia, insuficiencia renal
  • Respiratorios: neumonitis intersticial
  • Neoplasia maligna secundaria

Lomustina

• Farmacocinética:
  • Oral
  • Cruza la barrera hematoencefálica
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • Cáncer cerebral
  • Linfoma de Hodgkin
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Gastrointestinal: náuseas, vómitos, mucositis
  • Hepáticos: ↑ transaminasas, ↑ fosfatasa alcalina
  • Renales: azotemia, insuficiencia renal
  • Respiratorios: fibrosis pulmonar
  • Neoplasia maligna secundaria

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

• Contraindicaciones generales:
  • La hipersensibilidad al medicamento es una contraindicación común.
  • Debido a los efectos tóxicos de los medicamentos, no se recomiendan cuando los efectos adversos son graves.
• Interacciones medicamentosas generales con las vacunas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)

Sulfonatos de Alquilo

Descripción general

• Los sulfonatos de alquilo son ésteres de alquilo del ácido sulfónico.
• Medicamento de esta clase: busulfán
• Mecanismo de acción: forma enlaces cruzados de ADN
  • Alquilación en la posición N7 de la guanina
  • Inhibición de la síntesis y función del ADN

Busulfán

• Farmacocinética:
  • IV y oral
  • Absorción rápida
  • Cruza la barrera hematoencefálica
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: 2,5 horas
  • Excreción: principalmente por la orina
• Indicaciones (aprobadas): leucemia mieloide crónica
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Cardiovasculares: hipertensión, dolor torácico, taponamiento cardíaco
  • Gastrointestinales: náuseas, vómitos
  • Síndrome obstructivo sinusoidal hepático
  • Pulmonares: displasia broncopulmonar con fibrosis pulmonar (“síndrome pulmonar por busulfán”: tos, disnea, ↓ capacidad pulmonar)
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Hiperpigmentación
  • Insuficiencia suprarrenal
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Sin leucemia mieloide crónica confirmada
• Interacciones medicamentosas:
  • ↓ Efecto terapéutico de vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
  • Acetaminofén: ↓ aclaramiento del busulfán
  • Fenitoína: ↑ aclaramiento del busulfán

Triazinas

Descripción general

• Las triazinas son heterociclos de nitrógeno que se utilizan como quimioterapia, con frecuencia en el tratamiento de cáncer o linfoma cerebral.
• Medicamentos en esta clase:
  • Procarbazina
  • Dacarbazina
  • Temozolomida
• Mecanismo de acción: inhibición de la síntesis y función del ADN por alquilación

Procarbazina

• Además de la alquilación, la procarbazina inhibe la transmetilación de la metionina en el ARNt.
• Farmacocinética:
  • Oral
  • Absorción rápida
  • Cruza la barrera hematoencefálica
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: aproximadamente 1 hora
  • Excreción: orina
• Indicación (aprobada): linfoma de Hodgkin
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Toxicidad del SNC (confusión, neuropatías)
  • Toxicidad pulmonar
  • Hepatotoxicidad
  • Náuseas, vómitos
  • Reacción similar al disulfiram
  • Hemólisis
  • Hemorragia
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Infertilidad
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Mielosupresión severa
  • Ingesta de alcohol (efecto disulfiram)
• Interacciones medicamentosas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
  • Evitar lo siguiente, ya que el metabolito de la procarbazina es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) débil (puede ocurrir una interacción como la hipertensión aguda):
    • IMAO
    • Agentes simpaticomiméticos
    • Antihistamínicos
    • Antidepresivos tricíclicos
    • Alimentos con alto contenido de tiramina

Dacarbazina

• La alquilación (metilación) conduce a rupturas del ADN bicatenario.
• Farmacocinética:
  • IV
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • Linfoma de Hodgkin
  • Melanoma metastásico
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Teratogenicidad
  • Alopecia
  • Náuseas, vómitos
• Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento
• Interacciones medicamentosas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)

Temozolomida

• La temozolomida es menos efectiva contra los tumores que expresan el gen MGMT (codifica una proteína alquiltransferasa que puede reparar sitios de alquilación/metilación).
• Por el contrario, el silenciamiento del gen MGMT hace que la temozolomida sea activa contra las células tumorales.
• También es un IMAO débil
• Farmacocinética:
  • IV, oral
  • Metabolismo: hidrólisis
  • Vida media: 1,8 horas
  • Excreción: orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • Astrocitoma anaplásico
  • Glioblastoma multiforme
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Neumonía por Pneumocystis: proporcionar profilaxis.
  • Hepatotoxicidad
  • Nefrotoxicidad
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad
  • Mielosupresión severa
• Interacciones medicamentosas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas
  • Evitar lo siguiente (debido a la actividad de IMAO débil):
    • Medicamentos simpaticomiméticos
    • Antidepresivos tricíclicos
    • Antidepresivos

Etileniminas y Metilmelaminas

Descripción general

• Medicamentos en esta clase:
  • Tiotepa
  • Altretamina
• Mecanismo de acción: forman enlaces cruzados de ADN a través de una reacción de alquilación.
  • Inhiben la síntesis y función del ADN
  • Sitio principal del grupo alquilo: posición N7 de la guanina

Tiotepa

• Contiene 3 grupos etilenimina
• Farmacocinética:
  • IV, intratecal
  • Metabolismo: hepático a través del sistema del citocromo P450
  • Excreción: orina
• Indicaciones (aprobadas):
  • Beta talasemia
  • Usos fuera de etiqueta: régimen de acondicionamiento antes del trasplante de células madre, metástasis leptomeníngea
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Náuseas y vómitos
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad del SNC (e.g., cefalea, confusión, encefalopatía)
  • Toxicidad dermatológica (e.g., prurito, decoloración, ampollas)
  • Síndrome obstructivo sinusoidal hepático
  • Neoplasia maligna secundaria
• Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento
• Interacciones medicamentosas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)

Altretamina

• Similar a la trietilenmelamina en su estructura
• Farmacocinética:
  • Oral
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: 4–10 horas
  • Excreción: orina
• Indicación (aprobada): cáncer de ovario
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Gastrointestinal: náuseas, vómitos
  • Toxicidad del SNC y neuropatía periférica
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Toxicidad neurológica severa
  • Mielosupresión
• Interacciones medicamentosas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas (evitar las vacunas vivas)
  • La ingesta con IMAO puede causar hipotensión ortostática.

Complejos de Platino

Descripción general

• Medicamentos no específicos del ciclo celular con amplia actividad anticancerígena
• Medicamentos en esta clase:
  • Cisplatino
  • Carboplatino
  • Oxaliplatino
• Mecanismo de acción:
  • Se unen covalentemente al ADN (formando enlaces cruzados intracatenarios e intercatenarios), con efectos citotóxicos similares a los agentes alquilantes
  • Inhiben la replicación del ADN

Cisplatino

• Farmacocinética:
  • IV
  • 90% de unión a proteínas
  • Vida media: 20–30 minutos en adultos
  • Excreción: renal
• Indicaciones (aprobadas):
  • Cáncer de vejiga
  • Cáncer de ovario
  • Cáncer testicular
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Náuseas, vómitos
  • Neuropatía periférica
  • Nefrotoxicidad (prehidratación recomendada para ↓ el riesgo de daño renal)
  • Neoplasia maligna secundaria
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Ototoxicidad
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Puede exacerbar la miastenia gravis
• Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento
• Interacciones medicamentosas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas
  • Diuréticos de asa: ↑ nefrotoxicidad del cisplatino

Carboplatino

• Análogo de platino de 2da generación, que conlleva menor toxicidad gastrointestinal y renal que el cisplatino
• Farmacocinética:
  • IV
  • Mínimo metabolismo hepático
  • Vida media: 3–6 horas (función renal normal)
  • Excreción: orina (aproximadamente 70% como el carboplatino)
• Indicación (aprobada): cáncer ovárico
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Náuseas, vómitos
  • Neuropatía periférica
  • Nefrotoxicidad
  • Neoplasia maligna secundaria
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Ototoxicidad
  • Pérdida de la visión (a dosis altas)
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Mielosupresión severa
  • Insuficiencia renal preexistente
  • Hemorragias
• Interacciones medicamentosas:
  • ↓ Efecto terapéutico de las vacunas vivas e inactivadas
  • ↑ Efecto tóxico de las vacunas vivas

Oxaliplatino

• Análogo del platino de 3ra generación
• Farmacocinética:
  • IV
  • > 90% de unión a proteínas
  • Metabolismo enzimático
  • Excreción: orina
• Indicaciones: cáncer colorrectal
• Efectos adversos:
  • Mielosupresión
  • Náuseas, vómitos
  • Nefrotoxicidad
  • Neuropatía
  • Cardiotoxicidad
  • Hepatotoxicidad
  • Hemorragias
  • Toxicidad pulmonar
  • Rabdomiólisis
• Contraindicaciones:
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Neuropatía periférica preexistente con función alterada

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos