Afecciones Hipocoagulables

Las afecciones hipocoagulables, también conocidas como trastornos hemorrágicos o diátesis hemorrágicas, son un grupo diverso de enfermedades que dan lugar a una hemostasia anormal. La hemostasia es el proceso innato y escalonado que da lugar al cese de la hemorragia de un vaso sanguíneo dañado. La hemostasia fisiológica depende de la integridad de las células endoteliales y la matriz subendotelial, las plaquetas y los factores de coagulación. Los estados hipocoagulables son el resultado de anomalías en uno o varios de estos factores contribuyentes, lo que da lugar a trombosis inefectivas y hemorragias.

Última actualización: Ene 16, 2024

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Etiología

Presentación Clínica

Trastornos de la Pared Vascular

Trastornos Plaquetarios

Trastornos de la Cascada de Coagulación

Trastornos Mixtos de las Plaquetas y la Coagulación

Referencias

Descripción General

Definición

Las afecciones hipocoagulables, también conocidas como trastornos hemorrágicos o diátesis hemorrágicas, son un grupo diverso de enfermedades que provocan una hemostasia anormal y un mayor riesgo de hemorragia.

La hemostasia fisiológica depende una normal estructura y funcionamiento de:

Paredes vasculares, compuestas por:
- Células endoteliales
- Matriz subendotelial
- Tejido conectivo extravascular
Plaquetas
Factores de coagulación

Revisión de la hemostasia

A continuación se presenta un resumen del proceso:

La constricción del vaso sanguíneo limita el flujo de sangre a la zona.
Formación del tapón plaquetario: el tapón inicial y temporal se forma a través de los siguientes pasos:
- Adhesión: El factor Von Willebrand (FVW) expuesto se une a los receptores de glicoproteína (Gp) Ib de las plaquetas.
- Agregación: Los receptores GpIIb/IIIa de las plaquetas se unen al fibrinógeno.
- Secreción: Se liberan sustancias que estimulan la activación y agregación de las plaquetas y el inicio de la cascada de coagulación.
Activación de la cascada de coagulación: forma un coágulo de fibrina más estable
- Vía extrínseca:
  - Es el principal responsable de la iniciación de la cascada
  - Implica (por orden): factor tisular, factor VII y factor X
- Vía intrínseca:
  - Participa principalmente en la amplificación de la cascada
  - También puede activarse directamente por una lesión de los vasos sanguíneos
  - Implica (por orden): los factores XII, XI, IX, VIII y X
- Vía común:
  - Las vías extrínseca e intrínseca se unen cuando se activa el factor X para formar la vía común final.
  - Intervienen (por orden): los factores X, V, II (trombina), I (fibrina) y XIII
Inhibición de la coagulación y de la fase fibrinolítica:
- Detiene la coagulación y descompone el coágulo cuando ya no es necesario
- Implica:
  - Plasmina
  - Antitrombina
  - Proteínas C y S

Formación del tapón hemostático temporal:
La superficie endotelial alterada expone el FVW al paso de la sangre. Las plaquetas se unen al FVW a través de sus receptores GpIb y se activan. La activación de las plaquetas las lleva a secretar adenosín difosfato (ADP), lo que estimula la expresión de los receptores GpIIb/IIIa en las plaquetas. Los receptores GpIIb/IIIa se unen al fibrinógeno, que es capaz de unir una plaqueta en cada extremo, provocando la agregación de las plaquetas. A medida que se unen más plaquetas entre sí, se genera el tapón plaquetario. Al activarse la cascada de la coagulación, la trombina convierte el fibrinógeno débil en fibrina más fuerte, creando un coágulo mucho más estable.
Imagen por Lecturio.

Overview of the coagulation cascade — Visión general de la cascada de coagulación
a: forma activada
PF₃: factor plaquetario 3 (fosfolípidos)
Imagen por Lecturio.

Assessing the coagulation cascade — Visión general de la cascada de coagulación
a: forma activada
PF₃: factor plaquetario 3 (fosfolípidos)
Imagen por Lecturio.

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Hemostasis – Bleeding Disorders

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Role of Platelets in Hemostasis

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Coagulation Cascade

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Coagulation Process and Regulation

Etiología

Las siguientes afecciones pueden conducir a un estado hipocoagulable.

**Tabla: Etiologías de las afecciones hipocoagulables**
	Afecciones heredadas	Afecciones adquiridas
Trastornos de la pared del vaso	Telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de Osler–Weber–Rendu) Síndrome de Ehlers–Danlos	Adelgazamiento de la piel debido a la edad Uso crónico de glucocorticoides Deficiencia de vitamina C Púrpura de Henoch–Schönlein
Trastornos plaquetarios	Síndrome de Wiskott–Aldrich Anemia de Fanconi Síndrome de Bernard–Soulier Trombastenia de Glanzmann	Púrpura trombocitopénica idiopática Púrpura trombocitopénica trombótica Síndrome hemolítico urémico Secuestro esplénico Anemia aplásica Infiltración de la médula ósea Mielosupresión: inducida por medicamentos, inducida por radiación Cirrosis hepática Enfermedad renal crónica Infecciones virales Deficiencias de vitamina B₁₂ y folato Afecciones asociadas al embarazo: trombocitopenia gestacional, síndrome HELLP (por sus siglas en inglés)
Trastornos de la coagulación	Hemofilias A, B y C	Desarrollo de autoanticuerpos contra el factor de coagulación Deficiencia de vitamina K
Trastornos mixtos	Enfermedad de Von Willebrand	Coagulación intravascular diseminada
Medicamentos	Fármacos antiplaquetarios: aspirina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), clopidogrel, ticlopidina Anticoagulantes: warfarina, heparina Inhibidores de factor: Argatroban (inhibe la trombina) Rivaroxaban (inhibe el factor Xa) Agentes quimioterapéuticos mielosupresores

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Hereditary and Acquired Hypercoagulable States

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Other Forms – Bleeding Disorders

Presentación Clínica

Un estado hipocoagulable puede presentarse de las siguientes maneras:

Hemorragia cutánea:
- Petequias
- Púrpura
- Equimosis y fácil aparición de hematomas
Hemorragia de mucosas:
- Sangrado gingival: con el cepillado, el uso de hilo dental y/o los procedimientos dentales
- Hemorragia de la mucosa gastrointestinal: sangre evidente en las heces o en la prueba de sangre oculta en heces
- Hemorragia nasofaríngea: epistaxis prolongada o recurrente
- Sangrado menstrual: períodos prolongados o abundantes
- Hemorragia de vías urinarias: hematuria macro o microscópica
Hemorragia interna:
- Hemartrosis
- Hematoma intramuscular
- Hemorragia intracraneal
- Hematoma retroperitoneal
Anemia ferropénica (si se produce una pérdida de sangre importante):
- Fatiga
- Palidez conjuntival
- Pica
Trastornos hemorrágicos genéticos/heredados:
- Hemorragia sintomática en la primera infancia/niñez
- Otros hallazgos consistentes con un trastorno hereditario

**Tabla: Presentación clínica habitual según la causa**
	Hemorragia cutánea	Hemorragia de la mucosa	Hemorragia interna	Inicio de hemorragia después de un traumatismo
Trastornos plaquetarios	✓	✓	–	Temprano (inmediatamente)
Trastornos vasculares	✓	–	–	–
Trastornos de la cascada de la coagulación	–	–	✓	Tarde (de minutos a horas)

Trastornos de la Pared Vascular

Descripción general

Los trastornos hemorrágicos pueden tener su origen en anomalías de la pared de los vasos.

Las anomalías pueden darse en cualquier componente de las paredes de los vasos, las cuales están formadas por:
- Células endoteliales
- Matriz subendotelial
- Tejidos conectivos extravasculares
Los trastornos pueden ser hereditarios o adquiridos.
Suelen presentarse con la aparición espontánea de petequias y equimosis en la piel y las mucosas o tras un traumatismo menor
Los estudios de coagulación y hemorragia suelen ser normales.

Trastornos hereditarios de la pared vascular

Los trastornos hereditarios de la matriz del tejido conectivo pueden causar fragilidad vascular, lo que provoca frecuentes lesiones en los vasos.

Telangiectasia hemorrágica hereditaria (síndrome de Osler–Weber–Rendu):
- Mutación autosómica dominante en la endoglina (una proteína integral del colágeno)
- Se presenta con:
  - Telangiectasias en piel, membranas mucosas y órganos internos
  - Epistaxis
  - Hemorragia gastrointestinal
  - Anemia ferropénica
  - Malformaciones arteriovenosas en los pulmones, el hígado y el cerebro
Síndrome de Ehlers–Danlos:
- Un trastorno genético que afecta a la síntesis y/o al procesamiento del colágeno
- Múltiples fenotipos, pero generalmente caracterizados por:
  - Hiperextensibilidad de la piel
  - Hipermovilidad articular
  - Fragilidad de los tejidos
- El tipo vascular, en particular, tiene ↑ riesgo de ruptura espontánea vascular o visceral con una hemorragia potencialmente mortal.

Telangiectasias mucocutáneas — Telangiectasia hemorrágica hereditaria
Imagen: “Clinical manifestations of HHT” por Latino et al. Licencia: CC BY 4.0, recortada por Lecturio.

Trastornos adquiridos de la pared vascular

Las siguientes condiciones adquiridas pueden conducir a la fragilidad vascular y aumentar la lesión de los vasos:

Adelgazamiento de la piel debido a la edad
El uso de glucocorticoides tópicos a largo plazo puede causar atrofia del tejido conectivo de soporte.
Deficiencia de vitamina C (escorbuto):
- La vitamina C es esencial para la síntesis e integridad del colágeno.
- Presentación:
  - Signos cutáneos: petequias, hemorragia perifolicular y equimosis
  - Gingivitis
  - Artralgias
  - Deterioro en la cicatrización de las heridas
Púrpura de Henoch–Schönlein:
- Vasculitis postinfecciosa de pequeños vasos mediada por inmunoglobulina A (IgA) en niños y adultos jóvenes
- Presentación clásica:
  - Púrpura en las superficies extensoras
  - Artralgias
  - Dolor abdominal
  - Enfermedad renal/hematuria

Trastornos Plaquetarios

Descripción general

Los trastornos plaquetarios hipocoagulables pueden deberse a:
- Disminución del número (trombocitopenia)
  - Aumento de la destrucción/aclaramiento
  - Disminución de la producción
- Función anormal
Hallazgos de laboratorio:
- Tiempo de sangrado: prolongado
- Tiempo de protrombina, índice internacional normalizado y tiempo parcial de tromboplastina: no afectados por trastornos plaquetarios puros

Trombocitopenias

Púrpura trombocitopénica inmune (PTI):
- Anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) contra las plaquetas, lo que provoca su destrucción
- Puede ser primario o secundario
- La PTI secundaria puede ser causada por:
  - Infecciones víricas (véase más abajo)
  - Leucemia linfocítica crónica (LLC)
  - Lupus eritematoso sistémico (LES)
  - Síndrome antifosfolípido
  - Inmunodeficiencia común variable (IDCV)
Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT):
- Deficiencia de la metaloproteínasa ADAMTS13 (congénita o autoinmune)
  - Esta proteína es responsable de escindir los grandes multímeros del FVW.
  - Las deficiencias dan lugar a grandes multímeros de FVW que se adhieren fuertemente a las plaquetas y aumentan la agregación plaquetaria.
  - Estos tapones de plaquetas dañan los eritrocitos que fluyen → anemia hemolítica
  - Limita el flujo sanguíneo al cerebro y a los riñones
- Presentación clásica (pentada):
  - Trombocitopenia
  - Anemia hemolítica
  - Insuficiencia renal aguda
  - Síntomas neurológicos
  - Fiebre
- Presentación moderna (ahora se diagnostica a menudo antes de la presentación clásica de la enfermedad más grave; la fiebre, especialmente, es poco común):
  - Fatiga, debilidad
  - Sangrado, petequias o púrpura
  - Síntomas gastrointestinales
  - Hallazgos neurológicos: accidente cerebrovascular, convulsiones, cefalea, confusión
Síndrome urémico hemolítico:
- Principalmente, es una condición adquirida, típicamente en niños
  - El 90% se produce tras una infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga.
  - Son posibles las formas hereditarias que implican mutaciones en las proteínas de la vía del complemento y de la coagulación.
- Presentación clásica (tríada):
  - Trombocitopenia
  - Anemia hemolítica
  - Insuficiencia renal aguda
- Generalmente, precede a la diarrea con sangre
Hiperesplenismo (secuestro esplénico de plaquetas):
- La trombocitopenia suele ser leve.
- Las anomalías hemorrágicas son raras.
Cirrosis hepática:
- Disminución de la producción hepática de trombopoyetina → ↓ producción de plaquetas
- Hipertensión portal → esplenomegalia → secuestro esplénico
Infecciones víricas:
- Mecanismos:
  - Secuestro esplénico
  - Infección viral → hepatitis → ↓ producción de plaquetas.
  - PTI secundaria
  - Destrucción directa de las plaquetas
- Virus con mayor probabilidad de causar trombocitopenia:
  - VIH
  - Virus de Epstein–Barr
  - Citomegalovirus
  - Rubeola
  - Varicela
  - Paperas
  - Parvovirus
  - Hepatitis C
Supresión de la médula ósea:
- Anemia aplásica:
  - Un fallo de la médula ósea que amenaza la vida y causa pancitopenia
  - Debido a la lesión de las células madre hematopoyéticas multipotentes
- Anemia de Fanconi:
  - Un tipo hereditario de anemia aplásica
  - Se asocia con un mayor riesgo de malignidad, retraso en el desarrollo, manchas color café con leche y anomalías de la asociación VACTERL [Vertebral defects (defectos vertebrales), Anal atresia (atresia anal), Cardiac defects (defectos cardíacos), Tracheo-Esophageal fistula (fístula traqueo-esofágica), Renal anomalies (anomalías renales), Limb abnormalities (anomalías de las extremidades)]
- Mielodisplasia
- Mielosupresión inducida por medicamentos (e.g., quimioterapia)
- Mielosupresión inducida por radiación
- Productos químicos tóxicos (e.g., arsénico, benceno)
Deficiencias vitamínicas:
- B₁₂
- Ácido fólico
Afecciones asociadas al embarazo:
- Trombocitopenia gestacional
- Síndrome HELLP

Trastornos de la función plaquetaria

Trastornos hereditarios:

Síndrome de Bernard–Soulier:
- Condición autosómica recesiva
- Adhesión anormal de las plaquetas debido a una GpIb baja
- Plaquetas grandes en el frotis
Trombastenia de Glanzmann:
- Condición autosómica recesiva
- Agregación plaquetaria anormal debido a una baja GpIIb/IIIa
- Presenta una hemorragia mucocutánea sin trombocitopenia
Síndrome de Wiskott–Aldrich (WAS, por sus siglas en inglés):
- Trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por mutaciones en la proteína WAS
- Presentación (tríada clásica):
  - Inmunodeficiencia
  - Trombocitopenia
  - Eccema
- La deficiencia mixta de células B y T provoca una inmunodeficiencia.
- Causas del desarrollo anormal de las plaquetas:
  - Plaquetas severamente disfuncionales
  - Trombocitopenia
  - Sangrado anormal

Condiciones adquiridas:

Disfunción plaquetaria urémica:
- La insuficiencia renal crónica provoca anomalías en las plaquetas (los mecanismos no se conocen del todo).
- Presentación: hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales y genitourinarias
Trastornos mieloproliferativos:
- Las complicaciones hemorrágicas varían (incidencia: 3%–59%).
- Presentación: hematomas, epistaxis, hemorragia gingival y hemorragia gastrointestinal
Uso de agentes antiplaquetarios:
- AINE
- Aspirina
- Clopidogrel

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Bleeding Disorders: Platelet Count, Defects, and Factor Deficiencies

Trastornos de la Cascada de Coagulación

Descripción general

Los trastornos hipocoagulables pueden deberse a:
- Disminución del número de factores de coagulación (denominada “deficiencia de factores”)
- Función anormal de los factores de coagulación
Resultados de laboratorio:
- El tiempo de protrombina y/o el tiempo parcial de tromboplastina se prolongarán en caso de trastornos puros de los factores de coagulación.
- El recuento de plaquetas y el tiempo de sangrado no se verán afectados.

Condiciones heredadas

Hemofilia A:
- Trastorno recesivo ligado al X
- Deficiencia de factor VIII
- Se presenta con:
  - Hemorragia y hematomas de fácil aparición en la infancia
  - Hemorragia en las articulaciones, los músculos y el tracto gastrointestinal cuando se es mayor
- Tratados con infusiones profilácticas de factor VIII
Hemofilia B:
- Trastorno recesivo ligado al X
- Deficiencia de factor IX
- Menos común
Hemofilia C:
- Trastorno autosómico recesivo
- Deficiencia del factor XI
- Menos común

Condiciones adquiridas

Desarrollo de inhibidores de factor (autoanticuerpos contra factores de coagulación específicos):
- Se manifiesta clínicamente como hemofilia
- A menudo es difícil de tratar
Deficiencia de vitamina K:
- Malabsorción
- Desnutrición (e.g., abuso de alcohol)
Terapia de anticoagulación:
- Heparinas:
  - Se unen a la antitrombina y aumentan su actividad
  - Conduce a inactivación más rápida de los factores de coagulación (trombina, factor Xa)
- Warfarina:
  - Inhibe la epóxido reductasa de la vitamina K en el hígado, lo que impide la gamma-carboxilación de los factores de coagulación dependientes de vitamina K
  - Procoagulantes dependientes de la vitamina K: factores II (trombina), VII, IX y X
  - Anticoagulantes dependientes de la vitamina K: proteínas C y S

Trastornos Mixtos de las Plaquetas y la Coagulación

Coagulación intravascular diseminada (CID):
- Causa: formación de trombos sistémicos en toda la microcirculación causada por la activación sistémica de la coagulación debido a:
  - Sepsis
  - Malignidad
  - Trauma
  - Complicaciones obstétricas: preeclampsia, hemorragia posparto, feto muerto retenido
  - Reacción transfusional hemolítica aguda
- Resultados: Las plaquetas y los factores de coagulación se consumen, provocando una diátesis hemorrágica.
- Presentación: hemorragia espontánea de las membrana mucosas
Enfermedad de Von Willebrand:
- Es el trastorno hemorrágico hereditario más común
- Herencia autosómica dominante
- Resulta de la deficiencia cuantitativa o cualitativa del FVW
- Funciones del FVW:
  - El FVW se une al factor VIII y lo estabiliza (afecta a la vía intrínseca).
  - El FVW está presente en las paredes de los vasos lesionados y se une al receptor GpIb de las plaquetas (adhesión inicial de las plaquetas).
- Presentaciones clínicas:
  - Asintomática
  - Hemorragia espontánea de las membranas mucosas (e.g., epistaxis)
  - Menorragia
  - Sangrado de las heridas

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Septic Shock and Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) – Thrombotic Disorders

Referencias

Rajendran, P., Rengarajan, T., Thangavel, J., Nishigaki, Y., Sakthisekaran, D., Sethi, G., Nishigaki, I. (2013). The vascular endothelium and human diseases. International Journal of Biological Sciences 9(10):1057–1069. https://doi.org/10.7150/ijbs.7502
Zehnder, J. (2020). Clinical use of coagulation tests. Retrieved March 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-use-of-coagulation-tests
Ma, A. (2021). Approach to the adult with a suspected bleeding disorder. En Tirnauer, J.S. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adult-with-a-suspected-bleeding-disorder
Longo, D., Fauci, A., Kasper, D., Hauser, S., Jameson, J., Loscalzo, J. (2012). Harrison’s Manual of Medicine, 18th ed. McGraw-Hill Professional, páginas 2159-2178.
Arnold, D.M., Cuker, A. (2021). Diagnostic approach to the adult with unexplained thrombocytopenia. En Tirnauer, J.S. (Ed.), UpToDate. Retrieved March 30, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnostic-approach-to-the-adult-with-unexplained-thrombocytopenia

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