Aciduria Orótica

Descripción General

Epidemiología

• Trastorno raro que afecta a hombres y mujeres por igual
• Prevalencia al nacer: < 1 en 1 millón de nacidos vivos

Clasificación

Tipo I:

• Deficiencia en ambos genes de uridina monofosfato sintetasa (UMPS)
• Más común que el tipo II

Tipo II:

• Deficiencia en la actividad de la orotidina 5′-fosfato descarboxilasa (OCD) con un aumento de la actividad de la orotato fosforribosiltransferasa (OPRT)
• Extremadamente raro

Etiología

• Herencia autosómica recesiva
• Mutaciones en el gen UMPS de uridina:
  • Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3 (3q13)
  • La uridina monofosfato sintetasa es un producto de proteína bifuncional que tiene acciones OPRT y ODC.

Fisiopatología

• Mutación del gen UMPS
  • La función normal de este producto génico es una enzima que cataliza 2 reacciones metabólicas consecutivas necesarias para la biosíntesis de pirimidina de novo.
  • Un gen no funcional ocasiona un nivel bajo de esta enzima y una acumulación de ácido orótico.
• El exceso de ácido orótico se excreta en la orina, lo que conduce a la cristaluria.
• El agotamiento del nucleótido de pirimidina conduce a síntomas clínicos.

Presentación Clínica

• Hematológicos:
  • Anemia que no responde a la terapia con hierro/ácido fólico
• Neurológico:
  • Retraso del desarrollo
  • Discapacidad intelectual leve
  • Convulsiones (epilepsia)
• Sistémico:
  • Fracaso para prosperar
• Genitourinario:
  • Orina turbia debido a cristales de ácido orótico (cristaluria)
  • Puede conducir a una uropatía obstructiva
• Otros síntomas informados:
  • Diarrea
  • Malformaciones congénitas
  • Inflamación de la boca y los labios (estomatitis)
  • Desalineación de los ojos (estrabismo)
  • Cardiopatía congénita

Diagnóstico

• Antecedentes detallados del paciente y de la familia
• Estudios de laboratorio:
  • Química sanguínea:
    • Los niveles normales de amoníaco y BUN distinguen esta afección de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC).
  • Biometría hemática
    • Anemia megaloblástica hipocrómica macrocítica debido a que la médula produce eritrocitos inmaduros (megaloblastos) anormalmente grandes y estructuralmente anormales
    • Puede tener leucopenia
  • Examen de la orina:
    • Niveles elevados de ácido orótico
• Confirmación adicional a través de pruebas genéticas moleculares del gen UMPS

Tratamiento

• Suplementos de monofosfato de uridina
• Triacetato de uridina (Xuriden): restaura el monofosfato de uridina
• El tratamiento adicional se enfoca en síntomas específicos que están presentes en cada individuo
• El asesoramiento genético puede ser beneficioso

Diagnóstico Diferencial

• Deficiencia de OTC: afección recesiva ligada al cromosoma X que causa una disfunción dentro del ciclo de la urea que conduce a la incapacidad de eliminar la urea. Esta afección es rápidamente fatal y provoca un coma dentro de los primeros días de vida. La deficiencia de OTC es similar a la aciduria orótica, ya que ambas elevan el nivel de ácido orótico en la sangre. A diferencia de la aciduria orótica, la deficiencia de OTC provoca una elevación del amoníaco y reduce el BUN.
• Intolerancia a la proteína lisinúrica: trastorno autosómico recesivo que provoca disfunción en el tránsito de aminoácidos. Los lactantes se presentan con retraso en el crecimiento, trastornos gastrointestinales (e.g., vómitos, diarrea), hepatoesplenomegalia y osteoporosis. Los pacientes son diagnosticados sobre la base de concentraciones elevadas de lisina, arginina y ornitina en la orina, con concentraciones bajas de estos aminoácidos en la sangre. El tratamiento apropiado es con restricción de proteínas y suplementos dietéticos. A diferencia de la aciduria orótica, estos pacientes no tendrán niveles elevados de ácido orótico en la orina y las pruebas genéticas no mostrarán una mutación del gen UMPS.
• Galactosemia: trastorno autosómico recesivo causado por defectos en el metabolismo de la galactosa. Los lactantes se presentan con letargo, náuseas, vómitos e ictericia. El diagnóstico se confirma mediante análisis de sangre en busca de genes necesarios para el metabolismo de la galactosa. El tratamiento consiste en evitar la lactosa y la galactosa. A diferencia de la aciduria orótica, los pacientes no tendrán niveles elevados de ácido orótico en la orina.